青春期多囊卵巢綜合征患者AMH與25(OH)D3的關聯性研究

陳見輝 馮奕習 李漢秋 曹 婷

東莞市中醫院檢驗科(東莞 523000)

與成年女性相似，青春期女性多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的發病風險較高，但由于下丘腦垂體軸不成熟，青少年更可能有在初潮后可持續長達5年的生理上的月經間隔期[1]。青少年更容易長痤瘡，而不會伴隨睪酮的差異。此外，對于青少年人群中多囊卵巢的定義也存在分歧[1]。鑒于此，成人PCOS的診斷標準難以適用于青春期人群。

與竇狀卵泡計數相比，抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)可能是更好的判定PCOS典型卵巢卵泡過多的因素，較高的AMH水平與月經紊亂和更大的卵巢體積有關[2]。25-羥基維生素 D3[25(OH)D3] 的缺乏被認為是PCOS癥狀的伴隨狀態[3]。已證明補充 25(OH)D3可降低PCOS女性的血清雄激素水平、多毛癥、胰島素抵抗狀態等，并可使月經周期正?；痆4]。但國內尚未見有關于青春期PCOS人群體內AMH與25(OH)D3的關聯性研究，現我院對上述人群的體內生物學指標進行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

參照更新的《鹿特丹標準》[5]內容，根據青春期PCOS的診斷標準，納入在2019年1月—2020年12月在我院婦科門診就診的PCOS青春期女性79名，另選擇同期體檢的非PCOS健康對照85名作為研究對象。

1.2 方法

對所有受試者測量身高、體質量，計算體質量指數(body mass index, BMI)、診治醫師詢問是否有痤瘡、多毛以及月經情況。研究對象在月經期的第3～5天空腹采集靜脈血用于檢測黃體生成素、卵泡刺激素、總睪酮、硫酸脫氫表雄酮、AMH和 25(OH)D3。

1.3 統計分析

2 結 果

2.1 PCOS組與對照組臨床特征及實驗室檢測結果比較

健康對照組的月經稀發/閉經率為44.7%，PCOS組的月經稀發/閉經率高達89.9%，遠高于健康對照組，2組比較差異具有統計學意義(P<0.001)。健康對照組的痤瘡發生率為32.9%，而PCOS組的痤瘡率較高，達49.4%，2組比較差異具有統計學意義(P=0.032)。與健康對照組相比，PCOS組患者的BMI、AMH值、總睪酮和硫酸脫氫表雄酮體內檢出水平較高，而25(OH)D3檢出水平在PCOS組較低(P值均<0.05)，見表1。

表1 PCOS組與對照組臨床特征及實驗室檢測結果比較

2.2 PCOS組與對照組的AMH及25(OH)D3的相關性分析

PCOS組的AMH與總睪酮呈正相關關系，與25(OH)D3呈負相關關系(P值均<0.05)，對照組的AMH與25(OH)D3呈負相關關系(P=0.004)，見表2。

表2 PCOS組與對照組的AMH及25(OH)D3的相關性分析

2.3 AMH與25(OH)D3缺乏/不足的情況分析

按照文獻的定義[6]，將25(OH)D3分為不足組和缺乏組，對不足和缺乏組的AMH水平進行分析，結果顯示：25(OH)D3缺乏組的AMH水平高于25(OH)D3不足組，對照組和PCOS組的25(OH)D3缺乏組的AMH水平均高于25(OH)D3不足組，兩兩比較其差異具有統計學意義(P值均<0.05)。健康對照組的25(OH)D3缺乏率為67.1%(57/85)，而PCOS組的25(OH)D3缺乏率為96.2%(76/79)，2組比較差異具有統計學意義(χ2=22.68，P<0.001)，見表3。

表3 AMH與25(OH)D3缺乏/不足的情況分析

3 討 論

多囊卵巢綜合征是女性不孕的重要潛在原因，其對青春期女性的影響也十分巨大，包括多毛、痤瘡等高雄表征以及月經稀發/閉經等[7]。PCOS通常初發于青春期，其患病率可達9.1%[8]。此外，青春期PCOS進展下去，遠期發生2型糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、心血管疾病、抑郁癥和睡眠呼吸暫停的風險十分巨大[9]。由于最新的指南建議在初潮后8年內不要在青少年中使用超聲標準[5]，因此尋找新的生物標志物用于評估PCOS對青春期造成的影響十分重要。而將AMH納入到評估青春期PCOS患病的影響將會使這部分人群受益，最大的原因為AMH是評估PCOS的非侵入性標志物。從生物學指標的選取上亦具有合理性，因為已有研究證實AMH是評估卵巢卵泡過多的替代標志物[10]，且由于在青少年群體中不適宜使用經腹超聲檢查的技術，因而使用AMH評估PCOS的卵巢及卵泡數將是理想之選。

本研究的結果顯示，青春期PCOS人群的月經稀發/閉經率更高，其高雄激素血癥(總睪酮、硫酸脫氫表雄酮的水平)高于對照組，且高雄表征(痤瘡)的發生率也高于健康對照組，此外PCOS組的BMI指數顯著高于對照組，此與鄭波[9]等人的研究結果類似。肥胖對于PCOS的發病具有推波助瀾的作用，并可導致PCOS癥狀的惡化，如肥胖可導致機體產生胰島素抵抗和高胰島素血癥，進而導致肝臟性激素結合球蛋白減少，致使隨后產生高雄激素血癥。另外，胰島素通過與其自身受體結合來刺激卵泡膜細胞中卵巢雄激素的產生，過量的雄激素產生可能導致痤瘡、脫發和多毛癥等，這些都是 PCOS 的主要特征[11]。

本研究的結果顯示PCOS患者的血清總睪酮水平顯著高于對照組，與張美微[11]等人的研究結果一致。研究結果顯示，PCOS患者體內升高的AMH對卵泡刺激素誘導的芳香酶活性具有抑制作用，導致睪酮向雌激素的轉化減少，以及睪酮水平升高[12]。AMH 的這種作用解釋了本研究中發現的AMH與 PCOS 組總睪酮之間的正相關性，表明高雄激素血癥可能有助于小竇卵泡的增加，從而增加 PCOS 中 AMH 的分泌[12]。

本研究結果顯示，25(OH)D3的檢出水平在青春期女性組低于健康對照組，在PCOS組的25(OH)D3缺乏率高達96.2%，表明低水平的25(OH)D3狀態在青春期女性群體中普遍存在。維生素D缺乏狀態并不局限于骨骼性疾病中，在不同人群中均已觀察到，如代謝綜合征患者等。維生素D通過維生素D受體對卵巢功能和機體免疫系統產生作用，對婦女的生育力具有公認的作用[12]。事實上，已有研究在子宮內膜和卵巢顆粒細胞(生殖細胞)上鑒定出維生素D受體，表明維生素D及其受體對機體的生殖免疫具有重要的作用。已有研究證實，低水平的25(OH)D3是導致婦女不孕癥的重要原因之一，在子宮內膜異位癥或多囊卵巢綜合征患者中已觀察到[13-14]。低 25(OH)D3水平似乎與代謝綜合征有關[15]。眾所周知PCOS 女性的胰島素敏感性下降，高胰島素血癥發生率較高，而肥胖是其表現之一[16]，本研究揭示的PCOS組BMI水平高于對照組，且 25(OH)D3水平低于對照組可作為證據之一。此外，研究表明25(OH)D3可以調節脂肪細胞中的脂肪生成并刺激胰腺中的胰島素細胞合成。已有研究在病態脂肪組織中測量了25(OH)D3水平，25(OH)D3缺乏者肥胖率較高，且與脂肪堆積率血清25(OH)D3水平呈正相關，表明脂肪組織可能是25(OH)D3的儲存庫[17]。已有研究顯示，高患病率25(OH)D3的缺乏已體現在超重/肥胖的兒童和青少年群體中[18]。上述研究可解釋PCOS組的25(OH)D3較低的原因。

最近的研究顯示AMH與25(OH)D3的關系密切，如基因分析顯示，維生素D反應元件已被鑒定出錨定在AMH 啟動子基因上，體外實驗表明25(OH)D3增強了該啟動子的活性[14]，表明AMH與25(OH)D3的相關性，不僅僅在青春期PCOS人群中觀察到，在高齡育齡婦女人群中也觀察到[13-14]。此外，研究者發現，在早育婦女中補充維生素D，AMH的水平也隨之增加[19]。AMH可調節原始卵泡的始動，而25(OH)D3對卵泡發育產生影響，如25(OH)D3對AMH的調節預計會影響卵巢儲備耗竭的速度等，而AMH是評估卵巢儲備能力最有效的生物標志物，因此可解釋本研究發現的AMH與25(OH)D3之間存在的負相關關系。

綜上所述，青春期多囊卵巢綜合征人群的AMH值較高，而25(OH)D3水平較低，可考慮將AMH作為評估青春期PCOS發病潛在的生物標志物。是否積極補充25(OH)D3可改善青春期PCOS人群的高雄激素血癥/表征以及月經稀發/閉經等情況，需要進一步的臨床研究加以證實。