血清鐵蛋白、25-羥基維生素D、超敏C反應蛋白在妊娠早期檢測對妊娠期糖尿病的預測價值

金蓮華 馬梓汶 沈雙魚 張寶仁 毛美麗

1.上海市浦東新區婦幼保健院檢驗科，上海 201206；2.上海市浦東新區婦幼保健院婦產科，上海 201206

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指正常育齡婦女在妊娠期間首次發生或被檢出的糖尿病。 近年來GDM 的發病率在我國呈現出逐年上升的趨勢[1]。 GDM 是目前公認的與胎兒發育過度、生長遲緩、早產、流產、新生兒窘迫癥等多種不良妊娠結局存在著密切關聯的疾病，嚴重者可威脅到孕婦及胎兒的生命[2-3]?，F有研究認為育齡婦女在妊娠前過量攝入鐵元素可增加胰島素抵抗出現的風險， 進而增高GDM 的罹患風險[4]；此外，維生素D 也參與了β 細胞內、外鈣池之間平衡的調節，由此影響了β 細胞的分泌[5]，也可以增加胰島素抵抗出現的風險。 另外，超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）與孕婦的血糖水平、胰島素抵抗發生有關呈正相關，隨著GDM 患者血糖水平的升高，hs-CRP 水平也不斷增加[6]。 本研究旨在通過妊娠期婦女在孕早期的實驗室檢測血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、25-羥基維生素D[25-hydroxy-vitamin D，25-（OH）D]、hs-CRP結果的對比，探索其在GDM 發生之前的預示價值，以利于優生優育工作的開展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年1月至12月在浦東新區婦幼保健院（以下簡稱“本院”）產科門診登記初診的孕婦573 例為研究對象，所有孕婦均于妊娠早期（孕12～16 周）檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）正常，再于孕24～28 周時通過口服75 g 葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），參照《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》的標準[7]，診斷為GDM 的產婦分為觀察組（273 例），非GDM 產婦為對照組（300 例）。觀察組中，年齡（26.87±3.13）歲，身高（160.40±4.98）cm；對照組中，年齡（26.51±3.17）歲，身高（160.74±5.11）cm。兩組產婦的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。而觀察組的BMI（23.17±2.50）kg/m2高于對照組BMI（22.66±2.30）kg/m2，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗室檢測兩組12～16 周的SF、25-（OH）D、hs-CRP。 本研究所有研究環節均經上海市浦東新區婦幼保健院醫學倫理委員會審核并批準。

1.2 納入及排除標準

診斷標準：空腹血糖≥5.1 mmol/L、服糖后1 h 血糖（1-h postprandial blood glucose，1 h PBG）≥10.0 mmol/L、服糖后2 h 血糖（2 h PBG）≥8.5 mmol/L，符合三者中任何一項即診斷為GDM。

納入標準：①所有初次產檢至分娩均在本院完成的自然懷孕的妊娠婦女；②單胎妊娠者。

排除標準：①妊娠期內口服過維生素D；②妊娠前或妊娠期內口服鐵劑藥物的； ③妊娠期高血壓、甲狀腺疾??；④慢性全身性疾病史；⑤B 超診斷為多胎妊娠。

1.3 方法

1.3.1 儀器與試劑 各項目的檢測試劑、方法與儀器見表1。 所有操作均嚴格按照試劑與儀器說明書執行，FPG 檢測按照上海市臨床檢驗中心的室內質控評價，結果合格。

表1 儀器與試劑

1.3.2 樣本采集 在妊娠12～16 周時采集患者空腹靜脈血5 ml，2 h 內3000 r/min， 離心半徑18 cm， 離心10 min，分離血清。 檢測空腹血糖水平，棄去FPG≥5.10 mmol/L 的樣本，登記其余患者信息，并將其檢測后剩余的血清標本保存于-20℃的醫用冰箱內。 前期登記的患者24～28 周孕檢時通過OGTT 試驗檢查，將診斷為GDM 患者的12～16 周血清樣本取出，并從非GDM 患者12～16 周的血清樣本中隨機抽取300 份，同時檢測SF、25-（OH）D、hs-CRP。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；差異有統計學意義的變量，納入多因素logistic 回歸分析影響因素，繪制ROC 曲線，計算AUC，明確最佳診斷閾值及診斷效能，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠早期FPG、SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平的比較

兩組的FPG 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組的SF、hs-CRP 均高于對照組，25-（OH）D 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組12～16 周FPG、SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平的比較（±s）

表2 兩組12～16 周FPG、SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平的比較（±s）

注 FPG：空腹血糖；SF：血清鐵蛋白；25-（OH）D：25-羥基維生素D；hs-CRP：超敏C 反應蛋白

hs-CRP（mg/L）P 值0.556＜0.001＜0.001 4.06±0.47 3.60±0.42 8.874＜0.001

2.2 發生GDM 的影響因素分析

有研究認為年齡也是發生GDM 的危險因素，故將年齡納入多因素分析中[8]。 結果顯示，BMI、SF、hs-CRP 為GDM 發生的危險因素，25-（OH）D 為保護因素（P＜0.05）（表3）。

表3 各因素的logistic 回歸分析

2.3 SF、25-（OH）D、hs-CRP 在妊娠早期對發生GDM 的診斷效能

SF、25-（OH）D、hs-CRP 的AUC 分別為0.730、0.716、0.788， 靈敏度分別為66.3%、71.4%、72.5%，特異度分別為69.0%、64.0%、77.3%，三者聯合診斷的曲線下面積為0.818，靈敏度為71.1%，特異度為79.7%（表4，圖1，封三）。

圖1 SF、25-（OH）D、hs-CRP 檢測指標的ROC 曲線

表4 SF、25-（OH）D、hs-CRP 檢測指標的ROC 曲線參數

3 討論

GDM 是婦女的一種特殊狀態， 其發生是由于妊娠期婦女體內胰島素分泌量相對不足[9]、胰島β 細胞缺陷[10]以及妊娠本身的炎癥屬性所引發的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）所致。 由于我國的人口政策調整、晚婚晚育的普遍性、育齡婦女的生育年齡推遲、生活水平不斷上升導致的BMI 指數升高等因素都對GDM 的發病產生了一定的影響。 本研究通過對初次建卡登記的妊娠期婦女空腹血糖水平篩查結果為正常（FPG＜5.10 mmol/L）而隨著妊娠的進展罹患GDM的孕婦進行回顧性研究，發現在妊娠早期（12～16 周）兩組患者雖然FPG 均正常，但是她們的SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平之間存在著統計學差異。

現有的動物模型研究表明，25-（OH）D 具有改善胰腺外分泌功能和胰島素敏感性[11]，血清鈣離子水平與IR 的發生密切相關[12]，血清鈣離子水平與IR 的程度呈負相關[13]。 這種情況發生一方面可能是由于高濃度的血清鈣離子引起了滲透性利尿作用，將剩余的葡萄糖隨尿液排出體外；另一方面可能是較低的血清鈣離子濃度可以刺激甲狀旁腺激素分泌量的增加，進而升高細胞內鈣離子濃度，可以競爭性地抑制胰島素靶細胞的總磷酸絲氨酸磷酸化酶活化，最終降低胰島素抵抗發生的概率，所以孕婦在妊娠中期攝入適量的25-（OH）D 有利于減輕或預防GDM 的發生[14]。 本研究結果顯示，妊娠早期觀察組患者的25-（OH）D 水平低于對照組（P＜0.05），提示妊娠早期的血清維生素D水平與GDM 的發生有顯著的負相關[15]。 維生素D 可通過對脂肪細胞膜鈣離子流動的調節干擾脂肪因子，進而提高胰島素的敏感性，所以較高水平的維生素D可以有效地降低GDM 的發生。

在妊娠早、 中期孕婦體內鐵儲備豐富的患者，在妊娠后期罹患GDM 的風險更大[16]，本研究中，觀察組的SF 高于對照組 （P＜0.05）。 SF 是目前檢測人體內鐵儲存最主要的指標， 妊娠期SF 水平過高一方面可以促進胰島細胞表面的TRF 合成， 使母體的GDM 癥狀更加嚴重；另一方面，過剩的SF 可通過胎盤進入胎兒體內，直接影響胎兒的生長和發育[17]。 現有研究報道認為妊娠中期患者的SF 水平與罹患GDM 的發病率呈正相關，GDM 患者SF 水平顯著高于普通孕婦[18]，由于本研究選取的對象為12～16 周初次產檢FPG 均為正常的妊娠期婦女， 故在妊娠中期SF 的OR 值為1.060， 說明GDM 患者即使在妊娠早期FPG 水平正常， 但SF 水平已經高于后期未罹患GDM 的正常孕婦了。

有研究表明，妊娠是一種特殊的炎癥狀態，可提升孕婦體內的hs-CRP 水平[19-20]，在妊娠初期（第4周）hs-CRP 就開始升高[18]，而hs-CRP 水平的升高會損傷動脈管壁，由于管壁上的內皮細胞通透性增加，進一步加重IR 的程度， 加劇孕婦體內原有的胰島素不足的失代償發生，從而誘發GDM 的發生[21]。 GDM 患者隨著妊娠的進展，IR 不斷加劇， 血糖水平不斷升高，hs-CRP 也不斷增高[6]。 本研究結果顯示，在妊娠12～16 周初次產檢的孕婦血清中，后期罹患GDM 的患者hs-CRP 已經明顯高于正常對照組的患者了。

本研究結果中，SF、hs-CRP 為危險因素，25-（OH）D 為保護因素，年齡與FPG 不是危險因素，表明在妊娠早期患者空腹血糖水平尚無法判斷最終是否發生GDM 時，后期發生GDM 患者的SF、25-（OH）D、hs-CRP 與正常妊娠者之間已經存在顯著性差異了。這三項在妊娠12～16 周聯合檢測的特異性大于任意一項單獨檢測的特異性， 對后期GDM 的發生具有較高的預示價值。

孕婦在妊娠的12～16 周建卡初診，此時雖然FPG篩查大多為正常值，但是SF、25-（OH）D、hs-CRP 聯合檢測對于后期GDM 的發生有一定的預示價值，對做好GDM 患者早預防、早發現以及控糖達標、改善妊娠結局具有一定的積極意義。