膈肌超聲評估新斯的明與舒更葡糖鈉拮抗后肌松殘余的隨機雙盲對照試驗

陳 穎，張羽冠，易 杰

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院麻醉科，北京 100730

術后肌松殘余(postoperative residual curarisation，PORC)是指手術結束后，患者在麻醉蘇醒期由于肌松藥或其代謝產物在體內殘余導致肌力的不完全恢復，其發生率居高不下[1-2]。PORC還可以引起呼吸道梗阻、術后低氧、高二氧化碳血癥等問題[3-4]。臨床肌松殘余通常采用拇內收肌四個成串刺激(train of four，TOF)方法監測[5]。但由于TOF監測需要初始化和基線校準，清醒狀態下會引起患者不適感，且患者手臂置于手術單下方身體兩側時，手臂的移動會干擾電信號傳導，因此并未常規用于圍手術期監測[6]。此外，TOF監測主要針對外周小肌群，其功能恢復與膈肌不同，并不能反映擔負呼吸功能60%以上的膈肌的恢復[7]。膈肌超聲測量膈肌厚度變化率(thickening fraction，TF)和膈肌移動度(diaphragm excursion，DE)已被證實與跨膈壓相關，可反映膈肌肌力，其評估PORC的可行性也得到了證實[8-10]。本團隊前期研究發現，膈肌超聲深呼吸時TF、DE與TOF比率(TOF ratio，TOFr)顯著相關[10]。與TOF監測相比，膈肌超聲可以用于評估拔管后清醒患者是否存在PORC，鑒別診斷患者術后低氧的原因。此外，有文獻報道，舒更葡糖鈉作為一種新型肌松拮抗藥，可以比傳統的新斯的明更快速、完全地逆轉羅庫溴銨的肌松效果[11-12]。也有研究提示舒更葡糖鈉可以降低PORC發生率[13]。因此，本研究旨在采用膈肌超聲評估舒更葡糖鈉和新斯的明拮抗后PORC的發生率，并觀察TOFr≥0.9拔管后膈肌功能的恢復情況，進一步證實膈肌超聲用于評估PORC的臨床價值。

對象和方法

對象2021年3月至8月在北京協和醫院行擇期關節置換手術的患者100例，美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡、性別不限。排除標準：(1)肝腎功能異常、急慢性酒精中毒、舒更葡糖鈉或新斯的明過敏、服用過精神類藥物、神經肌肉系統疾病史；(2)膈肌功能異常、大量胸腔積液；(3)上腹部開腹手術后無法獲得滿意超聲影像或者有礙超聲操作者；(4)拒絕參加本研究。樣本量估算：采用膈肌超聲評估PORC的研究較少，故以前期預實驗所得數據計算樣本量。新斯的明和舒更葡糖鈉拮抗后PORC發生率分別為35%和8%，按照統計學顯著性水平為0.05，把握度為90%，失訪率為20%，每組需47例，即至少需納入94例患者。本研究已在ClinicalTrials.gov網站完成臨床試驗注冊(注冊號：NCT05040490)，并通過北京協和醫院倫理委員會批準(倫理審查編號：JS-2674)，所有患者均簽署知情同意書。

隨機與盲法由不參與麻醉的研究人員根據已產生的隨機數字表對試驗用藥物進行分配編碼?；颊?、麻醉醫師及超聲監測實施者均不知曉患者入組情況(雙盲)。隨機數字表及試驗用藥物編碼一式兩份進行密封、保存。第1次揭盲只列出病例所屬組別(A組或B組)，第2次揭盲則明確SUG組或N+A組。雙盲試驗為每1個編盲號設置1份應急信件，在發生緊急情況時，由研究人員按試驗方案規定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號病例將中止試驗。

麻醉誘導與維持患者入手術室后建立靜脈通路，常規監測血壓、心率、脈搏氧飽和度等。全麻誘導采用芬太尼(國藥準字：H42022076，宜昌人福藥業有限責任公司)1.5～2 μg/kg、異丙酚(進口藥品注冊證號：H20100646，阿斯利康公司)2 mg/kg，待患者意識消失后給予羅庫溴銨(進口藥品注冊證號：H20140847，荷蘭歐加農公司)0.6 mg/kg，當TOF計數(TOF count，TOFc)降至0后行氣管插管。術中采用七氟醚(進口藥品注冊證號：H20110142，上海百特醫療用品有限公司)維持最小肺泡濃度為1.0，并吸入氧氣和空氣混合氣體維持氧氣∶空氣=1∶1；每30 min靜脈注射芬太尼0.5 μg/kg，以保持足夠的鎮痛水平。當TOFc≥2時，靜脈注射羅庫溴銨0.2 mg/kg，距離手術結束<30 min時則不再給予羅庫溴銨。術中潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12～15次/min，維持呼氣末二氧化碳水平30～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

拮抗與拔管符合入組標準的患者按照隨機數字表法分為新斯的明+阿托品組(N+A組)和舒更葡糖鈉組(SUG組)。手術結束前，當TOFc≥2時，N+A組患者給予新斯的明50 μg/kg+阿托品15 μg/kg拮抗，SUG組給予舒更葡糖鈉2 mg/kg拮抗。當同時滿足以下條件時進行拔管：(1)患者神志清醒，能夠執行簡單的指令；(2)患者呼吸模式規律，潮氣量達到6～7 ml/kg；(3)TOFr≥0.9。

肌松監測肌松監測采用肌加速度儀監護模塊(型號：865383，荷蘭飛利浦公司)進行尺神經刺激，描記拇內收肌加速度圖?；颊咔逍褧r，將其前臂外展，沿尺神經將遠端電極置于尺側腕屈肌橈側緣與近端腕橫紋交點處，近端電極則固定于距離遠端電極3 cm處。傳感器應貼于同側拇指遠端，垂直于其運動方向?；颊咭庾R消失后，給予羅庫溴銨前，進行TOF定標，使T4/T1在0.95～1.05。術中TOF刺激測量間隔5 min，并保證監測手臂不被觸碰，準備拮抗前將監測間隔調整為12 s。記錄拮抗前、后和拔管前的TOFr和TOFc，拔管后不再進行TOF刺激。

膈肌超聲在麻醉誘導前，拔管后10、30 min，由熟練膈肌超聲的操作者獨立使用wisonic指南針超聲機(深圳華聲醫療技術股份有限公司)對患者右側膈肌進行評估?；颊呷“肱P位，床頭抬高45°，于右側鎖骨中線、右肋緣下方放置低頻凸陣探頭(1～5 MHz)，于深呼吸時觀察右側膈肌運動幅度(圖1)[14]。B型超聲透過肝窗觀察到高亮膈肌后，換成M型超聲測定DE。M型超聲于患者嗅物吸氣時測定膈肌運動速度(velocity during sniffing，V-S)。膈肌附著點位于腋前線或腋中線第8或9肋間隙水平，肋膈竇下方0.5～2 cm。于右側膈肌附著點放置高頻線陣探頭(4～15 MHz)，于深呼吸時觀察右側膈肌厚度及其變化(圖2)[15]。膈肌TF=(吸氣末膈肌厚度-呼氣末膈肌厚度)/呼氣末膈肌厚度。DE、TF和V-S均重復測量3個呼吸周期并取平均值。PORC定義為深呼吸TF(TF-deep breath，TF-DB)≤36%或深呼吸DE(DE-deep breath，DE-DB)≤4 cm[8-10]。

MCL：鎖骨中線；AAL：腋前線；PAL：腋后線；RCM：右側肋緣

ZOA：膈肌附著點

結局指標主要觀察指標：拔管后30 min膈肌超聲評估所得SUG組和N+A組的PORC發生率。次要觀察指標：拔管后10 min兩組患者PORC發生率、兩組患者DE-DB及TF-DB、嗅物吸氣時膈肌V-S、拮抗到拔管的時長、拔管前后TOFr及TOFc、拔管10 和30 min觀察者警覺鎮靜評分(observer’s assessment of alertness/sedation scale，OAA/S)等。其他觀察指標：住院時長、鎮靜鎮痛肌松藥物用量、手術時長等。

統計學處理采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩獨立樣本組間比較采用t檢驗，若方差不齊則采用t’檢驗；非正態分布的計量資料以中位數(四分位間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般情況SUG組和N+A組患者拔管后 OAA/S評分、年齡、ASA分級、芬太尼總量、羅庫溴銨總量/體重、手術時長及住院時長、術前DE-DB、TF-DB和膈肌V-S差異均無統計學意義(P均>0.05)(表1、圖3)。

圖3 兩組患者不同時間點DE-DB(A)和TF-DB(B)的比較

表1 兩組患者一般資料及術前膈肌超聲比較

PORC比較以TF-DB≤36%定義PORC，SUG組10(4.3%比31.1%；χ2=11.541，P=0.001)、30 min(0比17.6%；P=0.001)PORC發生率顯著低于N+A組；以TF-DB≤36%或DE-DB≤4 cm定義PORC，SUG組10(8.2%比33.3%；χ2=9.543，P=0.002)、30 min(0比19.6%；χ2=8.608，P=0.003)PORC發生率顯著低于N+A組；而以DE-DB≤4 cm定義PORC，兩組10(8.3%比13.7%；χ2=0.790，P=0.374)、30 min(0比7.8%；P=0.118)PORC發生率差異無統計學意義。

術后膈肌超聲術后拔管后10、30 min SUG組DE-DB[(6.5±1.6)cm比(5.6±1.4)cm；t=-3.185，P=0.002和(6.9±1.5)cm比(6.1±1.4)cm；t=-2.712，P=0.008]和TF-DB[(60.1±18.8)%比(49.1±20.0)%；t=2.739，P=0.007和(65.0±20.1)%比(49.9±19.1)%，t=-3.686，P<0.001]顯著高于N+A組(圖3)，但兩組10、30 min V-S比較差異無統計學意義[(6.8±3.1)cm/s比(5.9±2.2)cm/s；t’=-1.661，P=0.100和(7.6±3.4)cm/s比(6.8±2.3)cm/s；t’=-1.494，P=0.139]。此外，SUG組拔管時長顯著短于N+A組，差異有統計學意義[(9.1±3.8)s比(16.9±6.5)s；t’=7.391，P<0.001]。

討 論

PORC問題已經引起麻醉醫師的廣泛關注，本研究創新性地采用無創膈肌超聲評估膈肌功能的恢復，并以TF-DB及DE-DB重新定義PORC，計算拔管后10、30 min PORC發生率。結果顯示，與新斯的明相比，舒更葡糖鈉可以更顯著地改善患者術后膈肌運動，降低PORC發生率。本研究中所有患者均須達到TOFr≥0.9的標準才拔管，但是術后膈肌超聲仍然證實存在PORC，特別是在拔管后10 min。這進一步證實占呼吸功能60%～80%的膈肌與外周小肌群的功能恢復可能并不一致[16]。傳統著眼于外周小肌群的TOF監測證實達到拔管標準時，膈肌的功能可能仍然未恢復正常。

舒更葡糖鈉是羅庫溴銨的特異性拮抗劑，既往文獻證明，舒更葡糖鈉比新斯的明能更迅速、完全地逆轉肌松效果[11-12，17]。本研究采用隨機雙盲的研究方法，將患者隨機分為SUG組和N+A組，麻醉醫師與超聲科醫師均不知曉患者分組，以保證研究的客觀性及準確性。在兩組患者術前超聲表現無差異的情況下，SUG組拔管后10、30 min的表現均優于N+A組，證實舒更葡糖鈉對肌松逆轉的優勢，與既往研究結果一致。本研究膈肌超聲評估同樣也顯示舒更葡糖鈉可以降低PORC的發生率，與以TOFr<0.9評估得出的結論一致[13]。本研究所采用的評估PORC的2個指標中TF比DE表現更優。分析原因可能是DE易受性別、年齡、身高、體重等多重因素的影響[18-19]，而TF則與身高、體重、年齡無關[18]。

此外，本研究還證實舒更葡糖鈉可以縮短拔管時長(P<0.001)，與既往文獻結果一致[20-21]。這也是舒更葡糖鈉與新斯的明比較的另一優勢。嗅物吸氣時V-S可以在一定程度上反映膈肌收縮能力[22]。本研究未得出陽性結果的原因可能是患者年齡偏高、受教育程度不同、對嗅物吸氣的理解程度不一等。

本研究仍然存在局限性。首先，為方便使用上肢進行TOF監測，研究對象選取下肢膝關節及髖關節手術患者，入組病例年齡偏大且因疼痛被動限制活動，本身可能就存在一定的肌肉流失，因此，本研究結果是否適用于整體人群還有待進一步研究。此外，患者鎮靜可以降低膈肌運動[23]，影響膈肌超聲結果，因此，保證術后患者良好清醒程度至關重要。

綜上，本研究結果顯示，舒更葡糖鈉與新斯的明相比，可以顯著改善患者術后膈肌運動，降低PORC發生率。此外，當TOF≥0.9拔管后，術后膈肌超聲仍顯示膈肌運動功能未完全恢復，提示膈肌超聲在評估PORC方面具有一定優勢。因此，術中TOF監測聯合術后膈肌超聲檢查，也許是麻醉醫師用于規避PORC的選擇之一。