PK/PD理論在左氧氟沙星治療社區獲得性肺炎中的應用研究

趙 杰 竇明金 單嬌嬌 高 叢

社區獲得性肺炎（CAP）作為呼吸內科常見的感染性疾病，多發于免疫系統受損人群及長期吸煙人群等[1]。CAP是指在患者在醫院外受多種微生物感染所引起的肺實質炎癥，具有較高的發病率及致死率，臨床表現為胸痛、咳痰及發熱等[2]。若患者未采取有效的治療措施，則會引發肺膿腫、感染性休克及胸腔積液等多種并發癥，嚴重危及患者的生命安全，降低患者的生命質量。肺炎鏈球菌及肺炎支原體是CAP的主要病原，且此類病原體可通過空氣、血行傳播，臨床治療主要以抗感染治療為主，旨在緩解患者的臨床癥狀，降低致死率及縮短住院時間[3]。

藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方式的三要素，藥代動力學（PK）與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關系的重要依據。其中PK主要闡述某一藥物時間變化及血藥濃度規律的學科，而PD主要是研究藥物對機體作用機制及效應關系的學科。近年來抗菌藥物PK/PD的研究成為抗感染治療的新理論，在治療感染疾病中起到至關重要的作用，且已成為優化抗菌藥物使用的基石。左氧氟沙星對耐CAP患者具有良好的治療效果，但隨著PK/PD理論的廣泛應用，其給藥方案也因此產生較多的異議[4]。本文進一步探究基于PK/PD理論優化左氧氟沙星單藥給藥方案治療CAP患者的有效性及安全性，為該類患者的疾病治療提供更多循證學依據?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年11月-2021年5月山東省醫學科學院附屬醫院收治的90例CAP患者作為研究對象，由醫護人員根據雙盲法將患者分為實驗組（45例）與對照組（45例）。兩組患者一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。①納入標準：患者年齡＞60歲；患者經影像學檢查及痰液診斷確診為CAP疾??；近期未使用其他抗生素藥物（如：阿莫西林、美洛西林舒巴坦、莫西沙星、比阿培南等）；患者或監護人簽署知情同意書。②排除標準：合并免疫或造血系統疾??；合并哮喘、肺纖維化等肺部疾??；伴惡性腫瘤或對本試驗藥物過敏。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者在入院后均接受吸氧治療，同時實施止咳、平喘等對癥治療，當患者出現高溫時予以實施降溫措施。吸氧采用普通面罩或鼻導管吸氧（3～10 L/min），調節吸氧流量使血氧飽和度（SpO2）＞90%，并確?；颊叩娜胍毫?，同時采用氨溴索（國藥準字H20174064；規格：1 mL:7.5 mg）等藥物保證排痰，氨溴索使用方式為慢速靜脈滴注，15 mg/次，2～3次/d。此外，靜脈滴注2～20 mg/次地塞米松磷酸鈉注射液（國藥準字H42020763；規格：1 mL：5 mg）止咳，將地塞米松磷酸鈉注射液溶于5%葡萄糖注射液中稀釋，可2～6 h重復給藥至病情穩定，但大劑量連續給藥不可超過72 h，同時在此基礎上引入二羥丙茶堿注射液（國藥準字H20040514；規格：0.5 g），靜脈滴注，將二羥丙茶堿注射液溶于5%或10%葡萄糖注射液中稀釋，0.25～0.75 g/次。當患者出現高溫時予以實施降溫措施。兩組在此基礎上進行不同方案的抗菌治療，對照組給予左氧氟沙星（國藥準字：H20174006；規格：250 mL，0.75 g；2.25 g NaCl）治療，將左氧氟沙星溶于 0.9%氯化鈉注射液100 mL進行靜脈滴注，每次0.2 g，每天2次，治療28天。實驗組基于PK/PD理論下，給予0.4 g左氧氟沙星（同對照組）治療，將左氧氟沙星加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，每天一次，治療28天。治療期間叮囑患者多飲水，保持充足的睡眠時間。

1.3 觀察指標 ①療效評價：對比兩組患者的臨床療效。若患者臨床癥狀（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染癥狀）消失則為痊愈；若患者臨床體征指標（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染癥狀）＞3項則為顯效；若患者臨床癥狀（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染癥狀）減少則為改善；若患者臨床癥狀（咳痰、憋喘、咳嗽等肺部感染癥狀）無變化或加重為無效。②肺功能檢測：通過肺功能檢測儀（型號：FGY-200）檢測兩組患者給藥前后的肺功能指標，肺功能指標包含1 s用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。③不良反應：對比兩組患者的藥物毒副反應發生率，藥物毒副反應包含：腹瀉、心悸及皮疹。④hs-CRP、IL-6測定：取兩組患者治療后清晨空腹靜脈血5 mL分離血清，去上清液，置于-80 ℃條件下，嚴格按照ELISA試劑盒（OUSAID歐賽德生物有限公司）說明書測定血清中的hs-CRP指標及IL-6指標。

1.4 統計學方法 運用SPSS 21.0統計軟件處理數據，計數資料用[n（%）]表示，進行χ2檢驗；計量資料用（x± s）表示，進行t檢驗，采用GraphPad Prism 7進行圖片繪制，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 實驗組患者臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標比較 治療后，實驗組患者FEV1、FVC均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）

組別 n FEV1(L) FVC治療前 治療后 治療前 治療后實驗組 45 1.99±0.353.37±0.522.11±0.283.91±0.85對照組 45 2.01±0.312.45±0.292.15±0.312.72±0.46 t 0.287 10.365 0.642 8.259 P 0.775 0.001 0.522 0.001

2.3 兩組患者不良反應總發生率比較 實驗組患者藥物毒副反應總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較 例(%)

2.4 兩組患者血清指標比較 通過測量兩組患者的血清指標發現，實驗組患者hs-CRP水平、IL-6水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者血清指標比較（x± s，ρ/mg·L-1）

3 討 論

目前國內尚無CAP致死率及發病率的相關數據，僅有CAP患者年齡構成比例、兩周致死率及患病率有關資料，在住院期間，CAP患者＜5歲及＞65歲的人群所占比例遠高于青壯年，且發病率會隨年齡的增長而增加[5]。相關數據顯示，CAP患者年齡在85歲以上的死亡率甚至達到了864.17/10萬[6]。由于CAP致死率、發病率及治療成本較高，故合適的治療方案對患者的預后及醫療費用有著直接的關系。

根據PK/PD的特點，抗菌藥可分為三類，首先第一類是濃度依賴性的抗菌藥物，其次為時間依賴性的抗菌藥物，最后為時間依賴性且具有顯著抗生素后效應的抗菌藥物。氟喹諾酮類藥屬于濃度依賴性抗菌藥物，此類藥物濃度升高會導致藥物殺菌能力的增加。而左氧氟沙星作為臨床常見的抗菌類藥物，其主要是通過抑制細菌DNA中解旋酶的活性，防止細菌合成及復制DNA，同時對多數腸桿菌科細菌有較強的抗菌作用。臨床采用基于PK/PD理論優化用藥方案，可避免因藥物劑量過大或因劑量不足影響患者預后及療效。左氧氟沙星具有抗菌作用強的特點，對其主要是通過抑制細菌繁衍，達到滅菌的目的。同時，相關文獻指出，左氧氟沙星對引起社區獲得性肺炎的主要病原菌肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌等具有良好的抗菌活性，數據顯示上述致病菌對其敏感者達89%以上，因此廣泛應用于社區獲得性肺炎的經驗性治療[7]。臨床采用左氧氟沙星可有效控制病情的發展，但隨著PK/PD理論的普及，部分學者認為醫生在治療時不應按照藥品說明書用藥，而應根據抗菌藥物的PK/PD用藥。根據抗菌藥物藥動學/藥效學理論，喹諾酮類藥物為濃度依賴性抗菌藥物，其殺菌作用取決于藥物峰濃度，與作用時間關系并不密切，及血藥峰濃度越高，清除致病菌的效果越強，且此類藥物往往存在較長的半衰期或抗菌藥物后效應。故基于PK/PD理論提高單次給藥劑量可更好的獲得療效及提高治療的安全性。本次實驗中，實驗組與對照組采用左氧氟沙星治療，均起到良好的臨床療效，但基于PK/PD理論下，予以實驗組0.4 g qd的左氧氟沙星，其臨床療效明顯高于對照組給藥方案的0.2 g bid，說明在CAP患者中實施單次給藥0.4 g qd左氧氟沙星具有顯著的治療效果，相比對照組，實驗組的治療方案更具有經濟性及有效性。

PK/PD理論在臨床的推廣，可為抗菌藥物給藥方案的再次優化提供方向及依據。在本次研究中，予以兩組患者不同給藥方案，并觀察記錄兩者的炎癥因子指標，發現相比對照組，實驗組患者各血清指標均明顯降低，說明，炎癥因子指標不僅可衡量CAP患者的疾病程度，還反映不同給藥方案的臨床療效。本次研究結果表明，藥物毒副反應總發生率明顯低于對照組（P＜0.05），與MARCO RUSSANO等[7]研究結果具有一致性。充分說明，基于PK/PD理論下，予以CAP患者采用0.4 g qd左氧氟沙星給藥方案具有較高的安全性。

綜上所述，予以CAP患者實施0.4 g qd左氧氟沙星能降低患者的炎癥因子指標，改善肺功能，且具有較高的安全性及有效性，療效確切，值得推廣和應用。