肝細胞癌射頻消融術后療效的MRI評價

明志強，曹金明，陳天武，吳玉平，楊麗芹，高丹

原發性肝癌是全球常見惡性腫瘤，2018 年發病率居全球癌癥第6 位，死亡率居第4 位[1]。目前我國原發性肝癌發病率居惡性腫瘤第4 位，死亡率居第2 位，其中原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占85%～90%[2-3]。

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是一種利用射頻熱效應使腫瘤組織發生凝固性壞死的治療方法，在臨床上應用廣泛，RFA 對小肝癌的治療與外科手術切除療效相近[4-6]。但HCC經RFA術后仍然存在腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤的風險。因此，對HCC經RFA治療后療效的及時準確評價非常重要。影像學評價方法以CT、MRI 及其功能成像、超聲為主。但超聲易受腸道氣體、呼吸運動及操作者經驗等因素的影響，CT 對術后少許腫瘤殘余及早期局部腫瘤進展敏感度并不高，而MRI 憑借其較高的軟組織分辨力及多參數成像的優勢，被認為是評價HCC 經RFA 術后療效的有效手段，但未見MRI 對其術后療效具體評價效果的研究報道，特別是缺乏對HCC 經RFA 術后不同療效結果的全面評價，針對HCC 經RFA術后最佳影像學評價方法和時機尚無統一標準[7-8]。本研究回顧性分析了HCC 患者接受RFA 術前、術后系列隨訪MRI 平掃、多期增強和擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)圖像資料，首次全面評價HCC 經RFA 術后不同療效結果，為臨床判定HCC 經RFA 術后療效并制訂下一步治療方案提供客觀的影像學依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本回顧性研究獲得川北醫學院附屬醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2021ER(A)021。本研究回顧性分析川北醫學院附屬醫院2018年1月至2021年6月收治的52 例HCC 患者(共60 個病灶) RFA 術前、術后隨訪的系列MRI 資料。本研究隊列中，男42 例、女10 例，年齡30～78 歲，平均年齡54.1歲；病灶最大徑1.30～4.95 cm，平均3.57 cm；術前AFP≥400 μg/L者共44例，AFP＜400 μg/L者共8例。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準：(1)符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》中的HCC診斷標準[3]；(2)符合《影像引導肝臟腫瘤熱消融治療技術臨床規范化應用專家共識》中RFA治療完全消融適應證范圍[9]，包括單發腫瘤，最大徑≤5 cm或多發(數目≤3個)腫瘤，最大徑≤3 cm；(3)無RFA治療禁忌證(如肝功能為Child-Pugh C級、無法糾正的凝血功能障礙)。排除標準：(1)圖像質量太差，病灶顯示不清楚；(2)未按指南要求進行隨訪或隨訪資料不全者；(3) RFA術后隨訪期間行放化療治療者。

1.3 RFA治療方式

在超聲引導下對HCC行RFA治療，RFA范圍，要求超過腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，以達到充分消融的要求[9]。

1.4 隨訪方案

所有納入病例經RFA 術后，均按照《影像引導肝臟腫瘤熱消融治療技術臨床規范化應用專家共識》進行規范隨訪，隨訪方案如下：(1) HCC 經RFA 術后首次隨訪在術后7 天內完成；術后前3 個月，每月行肝臟MRI 平掃、多期增強及DWI 掃描，腫瘤標志物檢查，若結果陰性，則在術后3 個月后每間隔3 個月重復上述檢查；(2)若術后任何一次隨訪，發現腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤中的一種或多種情況，有消融指征者再予消融，之后按(1)中的方案重新隨訪；若無消融指征，則采取其他療法治療[9]。

在每一次隨訪中，若肝臟MRI 檢查、腫瘤標志物檢查結果均為陰性，即肝臟MRI 檢查未發現活性腫瘤[10]；血清AFP＜400 μg/L，則認為此次檢查結果為陰性。若上述兩項檢查中，任何一項檢查出現陽性結果，即肝臟MRI 檢查發現活性腫瘤征象或血清AFP≥400 μg/L，由病理學活檢和/或綜合AFP檢查、對系列影像學檢查進行對比以綜合判斷[11]。本組病例按前述隨訪方案，隨訪時間6～42個月。

1.5 檢查方法

使用GE Discovery MR 750 3.0 T 磁共振掃描儀，上腹部三十二通道相控陣線圈。所有病例每次檢查前6 h 禁食，并在檢查前行呼吸訓練后，再行上腹部MRI 平掃、DWI 及多期增強掃描。常規掃描序列與參數如下：(1)橫軸位T1WI (TR 4 ms、TE 2 ms)與脂肪抑制T2WI (TR 6316 ms、TE 73 ms)，層厚4 mm，層間距1 mm，視野(field of view，FOV) 32 cm×32 cm；(2) DWI 掃描采用軸位掃描，用單次激發平面自旋回波序列，b值400、600、800、1000 s/mm2，FOV 32 cm×32 cm，矩陣192×192，TR 4600 ms，TE 81 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，激勵次數(NEX) 3 次；(3)多期增強掃描，使用高壓注射器通過肘靜脈團注釓噴酸葡胺注射液(馬根維顯，拜耳醫藥，德國)，注射劑量0.2 mmol/kg 體質量計算，注射速度2～3 mL/s，注射后用10～20 mL 生理鹽水沖管，分別于注入對比劑后18 s 采集動脈早期圖像，25 s 采集動脈晚期圖像，60 s 采集門靜脈期圖像，180 s采集平衡期圖像，掃描參數：TR 4 ms，TE 2 ms，層厚3 mm，FOV 36 cm×36 cm。

1.6 圖像分析

由兩名具備10 年以上工作經驗的放射診斷主治醫師分別對MRI圖像進行分析，若出現意見分歧，由另一名具備20年以上工作經驗的放射診斷主任醫師參與分析，三人共同商討達成一致。

1.6.1 MRI觀察指標

本研究以HCC 經RFA 術前、術后系列隨訪MRI 影像資料為基礎，參照《影像引導肝臟腫瘤熱消融治療技術臨床規范化應用專家共識》，對HCC 經RFA 術后療效分以下4 種情況進行觀察評價：(1)完全消融：術后首次MRI隨訪提示腫瘤消融區無活性腫瘤且腫瘤邊緣充分消融；不完全消融的情況包括腫瘤殘余或消融區無腫瘤殘余但腫瘤邊緣未充分消融。MRI 評價腫瘤邊緣是否充分消融的方法，將RFA術前MRI檢查圖像與術后第一次MRI 檢查圖像進行同序列同期相逐層對比，觀察病灶大小及邊界，判定是否達到充分消融；(2)腫瘤殘余：術后首次MRI隨訪表現為消融范圍沒有完全覆蓋術前腫瘤范圍，消融區存在活性腫瘤；(3)局部腫瘤進展：腫瘤消融后首次隨訪MRI判定為無腫瘤殘余的消融區內，在隨后任何一次MRI 隨訪中發現活性腫瘤；(4)新發腫瘤：腫瘤消融后任何一次MRI隨訪發現消融區以外的肝實質內出現活性腫瘤[9]。

1.6.2 活性腫瘤的MRI判斷標準

活性腫瘤的MRI 判斷標準參照《2010 年修改后的實體瘤療效評價標準》[10]，當MRI增強掃描動脈期消融區出現偏心、散在、結節狀不規則強化，或在消融區外其余肝實質內出現結節狀強化灶，門靜脈期及平衡期強化消退并低于周圍肝實質強化程度，同時結合平掃T1WI呈稍低信號、T2WI呈稍高信號、高b 值DWI 顯示水分子擴散受限呈高信號，即認為有活性腫瘤存在。

1.6.3 腫瘤RFA術后療效真實結果的判斷標準

當懷疑消融區存在腫瘤殘余、局部腫瘤進展和/或肝內新發腫瘤時，穿刺活檢是確診的唯一金標準，但在臨床實際工作中，往往達不到對每一個可疑活性腫瘤病灶均行穿刺活檢。對于沒有行穿刺活檢的病灶，本研究采取綜合影像學(RFA 術前與術后系列隨訪MRI、術中超聲)及RFA 術前與術后系列隨訪AFP 檢查指標進行判斷[11-13]。若連續影像學隨訪顯示病灶進一步增大，AFP持續升高，則認為有活性腫瘤存在，再結合前述《影像引導肝臟腫瘤熱消融治療技術臨床規范化應用專家共識》，判定其為腫瘤殘余、局部腫瘤進展還是新發腫瘤。關于完全消融真實結果的判定，不可能采用病理學金標準來研判，而以RFA 術中超聲顯示腫瘤區域已全部被消融為參考，將RFA術后第一次隨訪MRI與術前的圖像逐層對照，也顯示出腫瘤區域已全部消融，且覆蓋消融前病灶邊緣外0.5～1.0 cm的癌旁組織，并在隨后的隨訪MRI 也呈現相似的征象，以驗證RFA術后第一次隨訪MRI診斷為腫瘤完全消融的準確性。

1.7 統計學分析

本研究中HCC 經RFA 治療后完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展、新發腫瘤系計量資料，其中完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展用病灶數目進行統計，對于新發腫瘤用患者數結合病灶數進行統計。MRI 對完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤檢測的敏感度、特異度、陽性預測值(positive predictive value，PPV)、陰性預測值(negative predictive value，NPV)及準確率，用診斷性實驗方法進行計算。數據用SPSS 22.0 統計學軟件包進行統計分析，并采用Kappa 檢驗其與真實結果的一致性。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

本組52 例HCC 患者60 個病灶，結合病理和RFA 術后系列隨訪資料，對于完全消融(圖1)、腫瘤殘余(圖2)、局部腫瘤進展(圖3)和新發腫瘤(圖1)的統計結果見表1。被確認為有腫瘤殘余的9例患者11個病灶中，有6例患者8個病灶行二次消融治療后證實無腫瘤殘余，其余3例患者3個病灶行外科手術切除，后者不再納入后續隨訪研究，故后續MRI 隨訪研究納入共49例患者57個病灶。

圖1 男，59 歲，射頻消融術后完全消融及新發腫瘤。肝右葉后上段小肝癌，最大徑約1.3 cm，射頻消融術前3 d 行MRI 檢查，增強掃描動脈晚期明顯強化(1A)。術后2個月隨訪MRI，完全消融區增強掃描平衡期(1B)未見異常強化，消融區完全覆蓋術前腫瘤范圍且腫瘤邊緣充分消融；此時肝右葉后下段另見一小結節，最大徑約0.5 cm，壓脂T2WI 呈稍高信號(1C)，增強掃描動脈晚期明顯強化(1D，箭)。 圖2 男，55 歲，射頻消融術后腫瘤殘余。肝右前葉HCC，最大徑約2.2 cm，射頻消融術前5 d行MRI檢查，增強掃描動脈早期明顯強化(2A)，門靜脈期強化消退(2B)。射頻消融術后3 d，術后首次MRI隨訪，增強掃描動脈晚期明顯強化(2C，箭)，平衡期強化消退(2D)，病理證實為HCC 消融后腫瘤殘余。 圖3 男，32歲，射頻消融術后局部腫瘤進展。肝右葉前下段HCC，最大徑約1.6 cm，射頻消融術前3 d 行MRI檢查，增強掃描動脈早期明顯強化(3A)。射頻消融術后2 d，術后首次MRI隨訪，增強掃描門靜脈期(3B)示消融區完全覆蓋術前腫瘤范圍，消融區未見腫瘤殘余，但腫瘤邊緣未達到充分消融。射頻消融術后30 個月MRI隨訪，增強掃描動脈晚期明顯強化(3C，箭)，平衡期強化消退(3D)。

2.1 完全消融及腫瘤殘余

本組52 名患者60 個病灶中，表1 顯示術后第1 次隨訪MRI，表中19 個不完全消融的病灶中包含11 個病灶存在腫瘤殘余和8 個病灶無腫瘤殘余但消融邊界不充分。被確認為腫瘤殘余的11 個病灶，均得到病理證實。另有4 個病灶MRI 懷疑存在腫瘤殘余，經穿刺活檢證實無腫瘤殘余，系MRI誤診。

2.2 局部腫瘤進展及新發腫瘤

表1 中被確認為有局部腫瘤進展的13 個病灶均為RFA 術后首次隨訪確認為無腫瘤殘余的病灶，在隨后的隨訪中于消融區再次發現活性腫瘤，其中11 個病灶得到穿刺病理證實，另2 個病灶由綜合消融后第二次及之后的系列隨訪MRI、AFP檢查判斷，予以確認。有3 個病灶MRI 提示存在局部腫瘤進展，其中2 個行穿刺活檢證實為無局部腫瘤進展，另1 個病灶由綜合消融后第二次及之后的系列隨訪MRI、AFP 檢查證實為無局部腫瘤進展。

表1 中被確認為有新發腫瘤的11 例患者(共16 個新發病灶)中，有7 例患者(共8 個新發病灶)由病理證實，另有4 例患者(共8 個新發病灶)為綜合消融后多次隨訪MRI、AFP 檢查證實。被MRI 誤診為有新發腫瘤患者2 例(2 個病灶)，經穿刺活檢證實為無新發腫瘤，而系肝硬化不典型增生結節。

表1 HCC經RFA術后完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤統計結果

本研究中對完全消融及不完全消融，腫瘤殘余及局部腫瘤進展的判斷，在少數病灶存在誤判，且主要發生在RFA 術后3個月以內，這主要是由于RFA術后3個月以內，術區充血水腫等炎性反應明顯，這導致消融邊界顯示不清，進而影響完全消融及不完全消融的判斷，同時炎性反應可在消融區邊緣呈現類腫瘤樣表現，如T2WI 呈稍高信號或增強掃描時出現異常強化等，這就導致部分無腫瘤殘余或局部腫瘤進展的病灶被誤判；另一方面術后3 個月內部分存在腫瘤殘余或局部腫瘤進展的病灶內活性腫瘤較小，在常規MRI 掃描難以顯示，加之前述炎性反應干擾，容易導致誤判，這表明在對完全消融及不完全消融，腫瘤殘余及術后3 個月以內的局部腫瘤進展的評價時，應特別注意炎性反應的干擾，并與術前、術后數次MRI 檢查圖像仔細對比分析，必要時聯合其他評價方法綜合考慮，如對病灶區域ADC 值的測定，灌注掃描及波譜分析等也被認為是有助于發現腫瘤殘余、局部腫瘤進展的方法[14-16]，但其具體評價效果有待進一步研究。

本研究中對新發腫瘤的誤判，是由于部分無新發腫瘤的患者肝內存在肝硬化不典型增生結節，被誤判為新發腫瘤病灶，這提示對于存在肝硬化的患者，判斷其存在新發腫瘤時，應特別注意與肝硬化不典型增生結節鑒別，必要時可行肝臟特異性對比劑造影或穿刺活檢，避免誤診導致下一步診療方向的錯誤。

2.3 MRI對HCC經RFA術后療效的診斷學分析

以HCC 經RFA 術后真實結果為參考，計算MRI 檢測RFA 術后完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展、新發腫瘤的敏感度、特異度、PPV、NPV及準確率，統計結果見表2。

表2 MRI檢測HCC經RFA術后完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤診斷性研究

3 討論

HCC 經RFA 治療后療效可呈腫瘤完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤，既往關于HCC行RFA治療后療效研究集中在腫瘤殘余及局部腫瘤進展，而少有完全消融及新發腫瘤的MRI研究報道[11-13,17]。但HCC未完全消融與局部腫瘤進展的發生密切相關[17]，且HCC 經RFA 治療后還存在新發腫瘤的風險。本研究利用MRI 良好的軟組織分辨力與多參數成像的優勢[13,18]，結合DWI，首次對HCC 經RFA 治療后完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤進行了全面評價，顯示出MRI 可對HCC行RFA術后療效做出準確評價的優勢，為臨床判定療效及制訂下一步治療方案提供重要的影像學參考依據。

3.1 完全消融

本研究顯示，絕大多數HCC病灶經RFA治療后能達到完全消融，少數病灶經RFA治療后未能達到完全消融，MRI結合DWI能對其做出準確判斷。HCC 完全消融的病理學基礎為RFA 使腫瘤組織發生凝固性壞死，消融區可伴發出血或蛋白樣物質沉積，消融區邊緣出現炎性反應及肉芽組織增生，部分消融區周圍肝實質可出現異常動脈血流灌注[19-20]。DWI 能幫助判定完全消融的病理學機制在于，在RFA 治療前，HCC 腫瘤組織較正常肝組織細胞致密，細胞外間隙亦較小，細胞膜限制了水分子的擴散運動，高b 值DWI 呈高信號；在RFA 治療后，腫瘤組織發生凝固性壞死，細胞膜破損，水分子擴散運動不受限，高b值DWI 呈低信號[14,21]。未完全消融主要原因在于HCC 病灶毗鄰較大血管、重要臟器，或病灶較大、形態不規則及浸潤性生長，使病灶在RFA治療中難以達到完全消融[22]。

Koda等[23]發現，HCC經RFA術后2～7 h，在MR平掃T1WI可準確識別腫瘤消融邊緣，但未見其對敏感度、特異度、準確率的報道。本研究在平掃T1WI 基礎上，結合多期增強掃描圖像及DWI，在確認消融區無腫瘤殘余的基礎上，通過對腫瘤消融邊緣的準確判斷，以對完全消融和不完全消融做出準確評價，其敏感度、特異度、準確率分別達89.5%、92.7%、91.7%，相對于CT 對完全消融和不完全消融評價的敏感度(66.7%)、特異度(86.4%)、準確率(80.0%)均有所提高[8]。

3.2 腫瘤殘余及局部腫瘤進展

本研究發現，MRI 平掃及多期增強，并結合DWI，能準確顯示HCC 經RFA 治療后腫瘤殘余及局部腫瘤進展。HCC 經RFA 術后，腫瘤殘余及局部腫瘤進展具有與HCC 相似的病理及影像特征[24]。

文獻[25-27]報道常規MRI 平掃及增強掃描能判斷HCC 經RFA治療后是否存在腫瘤殘余，DWI序列信號改變早于病灶形態學改變，具備早期評價HCC經RFA治療后是否存在腫瘤殘余的能力，但DWI 信號易受微循環影響及各種偽影的干擾，這些研究均未報道MRI 對HCC 經RFA 治療后腫瘤殘余判斷的敏感度、特異度和準確率。本研究結合MRI平掃及多期增強、DWI，對HCC經RFA 治療后腫瘤殘余評價的敏感度達81.8%，特異度達91.8%，準確率達90.0%。而本團隊前期研究[8]發現，CT 對腫瘤殘余評價的敏感度、特異度、準確率分別54.5%、85.2%、80.0%，本研究顯示MRI 將其敏感度提高近30%，特異度、準確率提高近10%。

文獻[19]報道，MRI平掃及增強是顯示局部腫瘤進展的有效檢查手段，但未對MRI評價HCC經RFA治療后局部腫瘤進展的敏感度、特異度和準確率予以報道。本研究表明，MRI平掃及增強掃描結合DWI 能對HCC經RFA治療后局部腫瘤進展做出準確評價，其敏感度達84.6%，特異度達93.2%，準確率達91.2%。與已發表的CT對HCC經RFA治療后局部腫瘤進展研究報道[8]對比，在RFA治療后3個月內，MRI相對于CT對局部腫瘤進展判斷的敏感度(84.6% vs. 57.1%)、特異度(93.2% vs. 88.7%)及準確率(91.2% vs. 85.0%)均明顯提高；在RFA治療后3個月后，MRI相對于CT 對局部腫瘤進展判斷的敏感度(84.6% vs. 80.0%)、特異度(93.2% vs. 93.8%)及準確率(91.2% vs. 92.5%)相近。

3.3 新發腫瘤

本研究顯示，HCC經RFA治療后，隨訪MRI平掃及多期增強掃描，并結合DWI，對新發腫瘤能做出非常準確的評估。HCC經RFA 術后，新發腫瘤與原HCC 行RFA 治療前具有相近的病理及影像特征。本組數據顯示，MRI 平掃及多期增強掃描、DWI對新發腫瘤檢測的敏感度達100%，特異度及準確率均在95%左右。與已發表的CT 對HCC 經RFA 治療后新發腫瘤報道[8]對比，在RFA 治療后3 個月內，MRI 相對于CT 對新發腫瘤判斷的敏感度(100.0% vs. 66.7%)、特異度(94.7% vs. 93.0%)及準確率(96.3% vs. 89.8%)均明顯提高；在RFA 治療后3 個月后，MRI相對于CT對新發腫瘤判斷的敏感度(100.0% vs. 76.9%)、特異度(94.7% vs. 94.3%)及準確率(96.3% vs. 89.6%)也有明顯提高。

綜上所述，MRI用于HCC經RFA治療后的療效評價時，其對完全消融、腫瘤殘余、局部腫瘤進展及新發腫瘤的評價效果很好，尤其是在完全消融及新發腫瘤方面，具有非常高的檢測價值，較已報道的CT 對HCC 經RFA 治療后療效評價效果有全面提高，表明MRI 可被推薦為HCC 經RFA 治療后的療效評價的重要檢查手段。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。