氟尿嘧啶類藥物治療結直腸癌所致心臟毒性的臨床分析

周殿友

(晉城大醫院藥學部，山西 晉城 048006)

0 引言

結直腸癌又被稱為大腸癌，其主要是指人體大腸上皮來源的一種癌癥，其包括結腸癌與直腸癌，且臨床病理類型常以腺癌最常見，極少數癌癥患者為鱗癌[1]。其實，現階段臨床醫學研究中并沒有對腸癌疾病致病因素明確，較多的醫生在對腸癌疾病患者在臨床診斷的時候，認為，患者致病原因是和自身的飲食習慣、遺傳因子和飲食生活習慣息息相關的。加之，有學者也認為直腸息肉為腸癌疾病高危性因子之一[2]?；颊呷羰墙邮苓^化療治療后，經過檢查后，會發現其心臟出現毒性，主要是以為某種藥物作用在患者心電傳導系統亦或是心肌結構內，導致機體呈現出毒副作用。臨床中較為常見的容易導致患者在治療后呈現出心臟毒性藥物包含：蒽環類藥物和5-氟尿嘧啶(英文全稱：5-flurouracil，英文簡稱：5-FU)類藥物[3]。一般狀況之下，人體患有該種疾病在早期的時候不會有臨床的癥狀出現，但是隨著疾病的發展，癌細胞將會呈現出不同種程度上的增長。例如，在疾病進展到特定階段的時候，患者將會表現出，排便習慣出現變化、血便狀況、腹瀉狀況、便秘狀況、膿血便狀況亦或是里急后重等各類狀況[4]。與此同時，人體患有該疾病會排便將會慢慢的變細，有多數的患者在疾病晚期的時候，會出現消瘦與排便梗阻癥狀，有的患者還有惡病質癥狀出現。而且，因為該疾病隸屬惡性腫瘤疾病之一，瘤體亦或是病灶將會入侵到患者陰道、膀胱亦或是尿道等各類器官和組織中，進而引發患者有下肢水腫癥狀、尿路刺激癥狀以及陰道留出液體、糞便等狀況。結直腸癌疾病(英文全稱：Colorectal Cancer，CRC)，疾病發病的概率作為國內全部腫瘤疾病中占比相對比較高的疾病之一，調查表明疾病發病的概率呈現出每年上漲的趨勢。臨床中，化療治療模式是對該疾病治療的常用性手段。從國際角度上分析，一線的化療治療計劃中都有一定量的5-氟尿嘧啶類藥物[5]。隨著近年之中，交叉學科腫瘤心臟病學(onco-cardiology)的逐漸興起，氟尿嘧啶導致患者出現心血管毒性情況，也逐漸的受到了關注，現實則是大部分的數臨床腫瘤醫生還是對于化療相關性的心臟毒性缺少系統性的認識與管理。美國的臨床腫瘤學會也發表了《預防和監測成人癌癥患者心功能障礙指南》，歐洲的腫瘤內科學會以及心臟并學會都發布了對于腫瘤治療相關性的心血管毒性的指南以及聲明。心絞痛，也就是胸骨后的疼痛，屬于最為常見的一種氟尿嘧啶心臟毒性的臨床表現，高達19%的患者，在進行了氟尿嘧啶治療之后出現心絞痛，也有其他較為常見的癥狀包括了心悸、氣緊、血壓改變、心肌梗死，較為少見的嚴重患者則可能會發生心肌炎、充血性心力衰竭、心源性休克或是猝死、心動過速等情況。對于首次心絞痛的情況，通常會發生在FU 化療的第1 個周期之中，而在中位發生癥狀的時間大部分是在FU 治療開始后的12h，(范圍為3-18h)，這種情況可能夠會伴有肌鈣蛋白增高或者是心電圖缺血性的改變，部分的患者，可能會出現鈣拮抗劑的阻斷。另外，無癥狀性的心肌缺血與心肌梗死也是FU 常見的心臟毒性的表現，是一項用動態。為了能夠更好的防治5-FU 類的藥物對于結直腸癌的患者造成的心臟毒性，就針對5-氟尿嘧啶類藥物的方案進行討論。文章討論了氟尿嘧啶類藥物治療結直腸癌所致心臟毒性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

針對2019 年7 月至2020 年7 月，所有接診的患者，同時需要化療的結直腸癌患者，共有179 例，應用的是含氟尿嘧啶類藥物方案來進行化療，其中有男性患者135 例，女性患者44 例，患者年齡在56 歲到73 歲之間，平均(65.4±2.1)歲之間。

1.2 納入和排除標準

納入標準：(1)患者確診為結直腸癌；(2)試驗是基于倫理委員會同意的基礎上進行的。

排除標準：(1)患者伴有全身性的感染疾病，也沒有辦法參與到調研之中；(2)患者中途退出。

1.3 方法

(1) FOLFOX6 治療計劃，運用奧沙利鉑藥物100mg/m2實施靜脈滴注，時間控制在兩個小時。在患者接受治療的第一天，運用亞葉酸鈣藥物400mg/m2實施靜脈滴注，時間控制在兩個小時，持續性給藥一天；將5-氟尿嘧啶藥物配合用藥，劑量控制在400mg/m2，實施靜脈滴注，時間控制在兩個小時，而后以2400mg/m2，持續性靜脈滴注藥物，時間控制在46h，治療的周期控制在兩周，需要最低接受治療三周期。

(2) CapeoX 治療計劃，運用奧沙利鉑藥物130mg/m2實施靜脈滴注，時間控制在兩個小時。在患者接受治療的第一天，運用卡培他濱片藥物900mg/mL 實施口服用藥，每日兩次，用藥時間在14d。將三周當作一個治療的周期，接受兩周的藥物治療。

(3)采取卡培他濱單藥治療計劃，運用卡培他濱片藥物1250mg/m2，實施口服用藥，每日兩次，用藥時間在14d。將三周當作一個治療的周期，接受兩周的藥物治療。

1.4 對于患者的心臟毒性進行評價

在接受治療前，對于患者做好心電圖(ECG)、左室射血分數(LVEF)和心肌酶等各個方面的檢查，所有的患者在指標方面都基本正常。在每個周期化療結束之后，都要對以上指標進行復查。對于患者的心臟毒性進行評價，按照NCI 的標準，將其分為0～Ⅳ級。隨訪的時間是在患者化療結束之后的1 個月，隨訪率為100%。

1.5 統計學意義

SPSS 22.0 軟件進行t、χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察患者的ECG、LVEF、心肌酶變化的情況

對于179 例的患者情況進行統計，其中可評價的為154 例，對于患者的心臟毒性進行評價，其主要的表現是患者的ECG 在異常發生率與心肌酶方面都有所升高，而且隨著患者的化療周期的提升有所升高；患者的LVEF 減低會隨著化療的周期的提升而降低，而所有的出現的LVEF 減低與心肌酶都有一定的升高，而且病例都發生了ECG 的異常。在檢查之后，這三項指標的異常主要出現在患者的化療3 個周期之后，其發生的概率會隨著患者的化療周期的增加而增加。見表1。

表1 含5-氟尿嘧啶類藥物的方案在治療結直腸癌導致患者的心臟毒性指標變化情況 [n(%)]

3 討論

目前不只是我國，很多的國家出現結直腸癌的發病情況都呈現出年輕化的趨勢，而且結直腸癌屬于一種常見的惡性腫瘤，根據調查顯示，我國出現結直腸癌的病例是已經到達了38.8 萬例，而且目前我國的結直腸惡性腫瘤已經排到了第3 位，統計得出，該疾病導致人們出現死亡的數量大約在18.7萬例[6]。而且，不難發現，國民的生活模式存在較多的變化，還是有非常多的醫療期刊進行了多項的研究。對于患者目前主要采取的是化療方式，5-氟尿嘧啶類的藥物主要有5-FU 類藥物、卡培他濱類藥物、替吉奧類藥物、替加氟類藥物等，上述的藥物都范圍比較廣的被運用在對上皮來源類惡性腫瘤疾病治療中，例如，藥物可以運用在對頭頸部腫瘤疾病與消化道腫瘤疾病等中。經過調查發現，5-FU 藥物治療的最廣泛性毒副作用為心臟毒性質的毒副反應，作為化療治療后導致患者出現心臟毒性狀況的第二種常見性因素，該藥物的毒副作用僅僅比蒽環類藥物毒副作用低[7-8]。根據一項前瞻性的研究結果報道顯示高達35%的患者，在使用了5-FU 之后發生了心電圖或者是癥狀診斷的心肌梗死。不同的報道之中，也有結果表示，患者的心電圖改變的發生率范圍波動在4%-88%之間，這可能和患者既往的心臟疾病有著一定的關聯。在對于卡培他濱的研究之中，也存在著相似的無癥狀或者是有癥狀性的心臟毒性方面的表現?；颊甙l生心衰發生概率比較低，也有個案報道,-前瞻性研究納入106 例接受了FOLFOX4 輔助化療的方式，結直腸癌的患者，觀察5-氟尿嘧啶化療對長期的心功影響，表明患者在治療后血漿N 末端腦鈉肽前體和乳酸水平雖明顯升高，但不會出現長期的左心室射血功能異常[9-10]。5-FU 類藥物可能導致患者血管內皮損傷、血管痙攣，所以需要控制好治療的劑量與時間。

此次試驗結果表明：對于患者的情況進行評價，154 例在接受化療之后ECG 的異常發生率與心肌酶的升高，都會隨著患者的化療周期的增加而有所提升；而患者的LVEF 在減低之后，會隨著化療的周期提升而有所降低，ECG 發生異常之后，主要的表現就是ST-T 的改變(25.3%)，以及心律的失常(23.4%)，包括QT 間期的延長(15.6%)，這種情況大部分出現在化療的第3 周期之后，患者常見的表現就是會出現多種的ECG 異常。氟尿嘧啶出現相關的心臟毒性在嚴重程度上，主要為登記就是Ⅰ級和Ⅱ級。

綜上所述，氟尿嘧啶類的藥物，在對于治療結直腸癌相關的心臟毒性大部分都是輕度的，而患者的主要表現就是ECG 有異常，導致患者出現了心肌缺血與心律失常等病變，其發生率可能和氟尿嘧啶的累積量有著一定的關聯。