化膿性關節炎發病的X-連鎖無丙球蛋白血癥1 例

盧儉，劉健，黃蕓

(1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院 兒科，廣西 桂林 541000；2.桂林醫學院附屬醫院 腫瘤科，廣西 桂林 541001)

0 引言

X-連鎖無丙球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由于Xq22.1 上的 Tec 家族成員 Bruton 酪氨酸激酶(BTK)基因突變導致成熟B 細胞發育障礙，進而引發免疫蛋白的合成障礙。該疾病的本質是一種原發性的免疫缺陷癥狀，與基因組突變或者基因片段缺失導致的機體免疫削弱有關[1]。在本次研究中，我們報道1 例XLA 的患兒診療案例，該患兒以化膿性關節炎為首發癥狀，患者發病年齡較大，臨床潛伏期長，通過全外顯子測后最終確診。

1 臨床資料

1.1 現病史

男性患兒，6 周歲，反復左側膝關節腫痛不適伴咳嗽1 月余，加重3 天入院，患兒家屬代述1 月前，患兒出現左膝關節腫痛不適伴進行性關節活動障礙，呈跛行，有陣發性咳嗽，無咳濃痰、咯血，當時無發熱，發病后至當地醫院住院治療，經對癥處理后(具體治療方案不詳)，左側膝關節疼痛癥狀好轉，可正常行走，且咳嗽癥狀減輕。3 天前，患兒突然自覺左側膝關節疼痛癥狀較前有所加重，表面潮紅，活動受限，伴發熱，熱峰波動在38.0℃-39.0℃。為進一步治療來我院。

圖1 患者及其父母 BTK 變異位點測序圖

1.2 既往史及家族史

患兒系早產兒，孕28 周，既往無反復呼吸道、中耳炎、腹瀉病史。否認家族類似遺傳病史。

1.3 入院查體

體溫39.9℃，心率166 次/分鐘，呼吸頻率29次/分鐘?；純嚎摁[，神清，精神欠佳，輕度貧血貌，白色膜狀物附著口腔，不易拭去。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，查體無異常。左膝關節紅腫壓之痛感明顯，表面皮溫升高，關節活動輕度受限，關節浮髕實驗提示陰性，雙下肢不對稱，左側大腿和小腿圍分別為25cm 和22cm，右側大腿和小腿圍則分別是20cm 和18cm。

1.4 輔助檢查和診療經過

患者血常規分析提示白細胞34.89×109/L，血紅蛋白為97g/l，紅細胞平均容積是59.9fl，血小板數值534×109/L，淋巴細胞百分率為0.106，此外，中性粒細胞百分率0.872，C 反應蛋白結果＞200mg/L，降鈣素原26.09μg/L。血沉60mm/h。大小便常規、肝腎功能、電解質、抗O、類風濕性因子、補體C3、補體C4 大致正常。IgG、IgA、IgM 均為0g/l。T 淋巴占總淋巴比值96.26%、T 輔助占總淋巴比值60.96%、T抑制占總淋巴比值34.47%。2 次血培養出流感嗜血桿菌。心電圖：竇性心動過速。骨關節X 片：左膝關節軟組織明顯腫脹，多考慮積液，未見明顯骨質破壞。胸片：左下肺野內帶局部支氣管肺炎。B超：①雙腎積水；②肝膽胰脾及腹腔未見異常；③左下肢動脈及深靜脈可見段血流未見明顯異常。左關節MRI：①左膝軟組織腫脹并多處異常信號，軟組織感染并膿腫形成？請結合臨床；②左膝髕上囊及關節腔積液。入院先后予頭孢噻肟鈉、美羅培南、克林霉素抗感染、輸注靜注人免疫球蛋白?；純后w溫仍反復，熱峰下降，咳嗽癥狀消失，關節腫痛好轉，左側大腿圍21.5cm，左側小腿圍18.5cm，右側大腿圍19.5cm，右側小腿圍18cm。建議完善基因檢測，家長拒絕，予改用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，患兒體溫正常及關節腫痛消失后出院?；純涸?1 個月后，因右側關節腫脹伴發熱入院。IgG、IgA、IgM 復查為0g/L。骨髓穿刺細胞學檢查提示：粒缺乏，粒紅增生活躍，巨核產板旺盛。與家屬溝通后，送檢患者及家長血樣至武漢康圣達醫學檢驗所行外顯子測序分析。二代測序顯示在 BTK 基因發現一處可能致病突變，患兒X 染色體10061367位點存在c.904G＞A(p.G302R) 的半合子突變。父母雙親樣本驗證，其母親同樣染色體位點存在雜合突變。

結合基因檢查，證實患兒X 連鎖無丙種球蛋白血癥?；純杭议L遵囑定期每月在當地醫院使用靜注人免疫球蛋白，隨訪患兒化膿性關節炎至今無再發。

3 討論

XLA 作為X-染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，患者多從6 至9 個月后開始發病，因此時大多數母體抗體已經耗盡，因反復感染住院而完善免疫學檢查，平均診斷年齡為2.5 歲，幾乎所有XLA 病例均在5 歲前確診[2]。絕大多數癥狀常表現為反復化膿性細菌感染，抗菌藥物治療效果差，容易遷延不愈。XLA 患者偶見骨和關節異常，其中以單側或少關節炎最為常見，伴有結節提示類風濕關節炎?；撔躁P節炎最常見的致病菌為支原體，排在第二位的是葡萄球菌[3]。

結合本例患兒并無反復呼吸道感染病史，以關節化膿為首發癥狀，發病年齡稍偏大，檢查血清免疫球蛋白缺如，BTK 基因c.904G＞A 的半合子突變，該突變使302 號甘氨酸變成精氨酸(p.G302R)，結合患兒母親的雜合突變，符合隱性遺傳規律，考慮為致病基因。

基層醫生診斷存在普遍延遲現象，有數據表明確診前患兒需頻繁就醫，診斷后治療費用昂貴，加大家庭及國家醫療壓力，量化經濟負擔后發現，此類患者的住院費用超過居民家庭消費的40%，造成了災難性支出[4]。所以提高兒科醫生對于該疾病盡早發現、早診斷、早治療的能力至關重要，新生兒期的原發免疫缺陷病早期篩查逐漸得到了全世界的重視。國外有學者提出生后1 年內的警告信號：(1)嚴重和(或)持續性感染；(2)接種活疫苗后的高反應性；(3)糖尿病史及自身免疫缺陷；(4)病原培養陰性的臨床膿毒癥；(5)皮膚大范圍病變；(6)腹瀉癥狀持續；(7)先心病病史；(8)出生時臍帶的脫落大于30 天；(9) 具有家族史；(10) 淋巴細胞的持續減少或伴發其他細胞的減少；(11)確診低鈣血癥伴或不伴有患兒驚厥的發作；(12)胸片正?；蛭匆娦叵儆鞍Y像[5]。從臨床癥狀和可獲得低成本的檢查幫助臨床醫生盡早識別。目前還有新生兒期干血紙片篩查及基因測序篩查等方法未能全面鋪開運用，由于經濟及政府財政問題，仍處于臨床模式識別[6]。

對于XLA 治療，基層醫生更關注一般治療，患兒需特殊兒科護理，包括預防和治療感染，適當隔離，加強營養，相關科室協助治療。家庭成員已確診者，應優生優育，進行產前診斷。對于低IgG 血癥，每月可行一次靜脈用病種球蛋白IVIG(400-600mg/kg)，普遍認為免疫球蛋白G 維持在5g/L 以上可降低感染及住院風險，但治療需考慮個體化原則，根據不同患者提供不同劑量的免疫球蛋白G[7]，此類患者需要需持續終身使用。對于無法長期耐受IVIG 者，造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)仍是多數患者唯一切實有效的根治辦法。目前許多研究者將一種新型的選擇性去TCRαβT 細胞和B 細胞的HSCT 應用于臨床，在防控 GVHD(移植物抗宿主病) 的同時，一定程度上避免了免疫重建延遲、感染風險增加等問題，極大提高了患者的臨床獲益[8]。此外，基因編輯的出現為XLA 的治療提供了新選擇，DNA 修復機制、干細胞生物學和基因組編輯技術方面的研究快速進展，基因編輯應用有極大希望發展到臨床階段。它有望治愈無法通過增加基因拷貝策略治療的疾病，也可以治愈因同種異體骨髓移植而病重的患者[9]。

兒科醫生做好患者接種疫苗的宣傳工作尤為重要，預防接種疫苗可避免感染特殊細菌及病毒，預防接種、防止感染對他們更為重要和迫切。評估接種疫苗的風險和獲益，相關文獻對不同類型原發性免疫病患兒疫苗接種的推薦和禁忌種類的總結。其中，2018 年發布的《特殊健康狀態兒童預防接種專家共識之三—原發性免疫缺陷病的預防接種》指南提出了患兒接種的一般原則[10]。通過各方支持及努力，相信不久未來能攻克難關，讓更多患者重獲新生。