醫藥中間體2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成路線及應用研究進展

田 強，祁子丁，蔣興志，雷旭松，李德高

(1.云南云天化股份有限公司研發中心，云南 昆明 650600；2.云南云天化股份有限公司，云南 昆明 650600)

喹諾酮類抗菌藥物具有結構簡單、殺菌譜廣、抗菌能力強、毒副作用小、給藥方便等特點，成為近年來競相開發與應用的熱門藥品。喹諾酮類屬于化學合成類抗菌藥物，自從1962年美國Lesher合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸[1]，翻開了化學合成抗感染藥物新篇章；于1973年合成了以吡哌酸等為代表的第二代喹諾酮藥[2]；1978年合成了以諾氟沙星作為標志的第三代喹諾酮藥[3]。目前已成為抗菌藥物的的主流。由于第三代喹諾酮藥結構中均含有氟原子，因此又稱為氟喹諾酮類。

2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸化學分子式是：C8H5F3O3，其中文別名：3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸，英文名稱：2,4,5-Trifluoro-3-Methoxy Benzoic Acid，是一種白色至淡黃色晶體粉末。主要用作醫藥中間體，是合成巴羅沙星(baloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)等氟喹諾酮類廣譜抗菌素的關鍵中間體[4]。

1 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成

目前，有關2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成工藝的研究有很多。本文按使用其初始原料的不同來對合成2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法進行分類敘述。

1.1 以四氟鄰苯二甲酰亞胺為原料

將四氟鄰苯二甲酰亞胺按一定比例加入氫氧化鈉溶液混合制得水溶液，加熱溶液以產生4-甲氧基-3,5,6-三氟鄰苯二甲酸鹽和3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰胺的鹽的混合物。用硫酸中和該溶液以形成4-甲氧基-3,5,6-三氟鄰苯二甲酸和3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰胺的沉淀。使沉淀物與硫酸二甲酯反應以產生3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸[5]。合成路線見圖1。

圖1 以四氟鄰苯二甲酰亞胺為原料的合成路線

1.2 以 2,3,4,5,6-五氟苯甲腈為原料

該法以 2, 3, 4, 5, 6-五氟苯甲腈為原料，先經過對位甲氧基化得到 2, 3, 4, 5, 6-五氟苯甲腈鈉，再通過鄰位氨化后，使用80%硫酸將其氰基轉變酰胺基，再加入50%硫酸進一步水解為羧酸并脫羧得到3-甲氧基-2,4,5-三氟苯胺，再經過重氮化、氰化得到產品2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸[6]。合成路線見圖2。

圖2 以2, 3, 4, 5, 6-五氟苯甲腈為原料的合成路線

1.3 以2, 3, 5, 6-四氟-4-甲氧基硝基苯為原料

以 2, 3, 5, 6-四氟-4-甲氧基硝基苯作為起始原料，使用 Gabriel法先在其鄰位上引入鄰苯二甲酰亞胺基，再將其硝基還原為氨基后，再經過重氮化并脫氨基，然后在一定量的肼的存在下脫去其中的鄰苯二甲?；?-甲氧基-2,4,5-三氟苯胺，3-甲氧基-2,4,5-三氟苯胺再經重氮化、氰化得到產品2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸[7]。

1.4 以四氟鄰苯二甲酸為原料

以四氟鄰苯二甲酸為原料合成3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸路線有多條，目前國內大多數采用田治明所開發工藝路線：將四氟鄰苯二甲酸加入25%的 NaOH水溶液中攪拌并加熱，四氟鄰苯二甲酸選擇性地水解得到4-羥基-3,5,6-三氟鄰苯二甲酸的鈉鹽，在保持體系呈堿性的條件下，向未經分離純化的鈉鹽中加入少量鹽酸以便中和部分堿，加熱使其部分脫羧后再加入NaOH水溶液，使用 Me2SO4使其甲基化然后再用加入H2SO4酸化，即得產品2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸[8]。合成路線見圖3。

圖3 以四氟鄰苯二甲酸為原料的合成路線(純堿法)

在2005年時俞偉梁發表了“一種合成2,4,5-三氟-3-甲氧基甲酸的方法”的專利，方法如下：先在回流溫度和醇類溶劑中，在氫氧化鈣和氫氧化鈉混合堿體系中加入四氟鄰苯二甲酸，進行脫氟甲氧基化從而獲得中間產物2,4,5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸；然后在二甲苯或甲苯溶液中和回流，2,4,5-氟3-甲氧基鄰苯二甲酸和三正丁胺反應獲得產品2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸[9]。合成路線見圖4。

圖4 以四氟鄰苯二甲酸為原料的合成路線(混堿法)

1.5 以N-苯基四氯鄰苯二甲化合物酰亞胺為原料

黃生建等以N-苯基四氯鄰苯二甲化合物酰亞胺作為起始原料，以DMF為溶劑加入高活性氟化鉀經過氟代反應，在強堿性環境下經過羥基化，再在水體系中加熱至 120 ℃ 使其加壓脫羧，然后加入甲醇中使其經過硫酸脫水成酯，所得酯化物在甲苯水體系中甲基化制得產品2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸[10]。合成路線見圖5。

2 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的應用

2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸可以衍生出多種下游產品，主要用作醫藥中間體，是合成巴羅沙星(baloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)等氟喹諾酮類廣譜抗菌素的關鍵中間體。

2.1 合成加替沙星[11]

以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，先經酰氯化、縮合、水解脫羧得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，然后再與原甲酸三乙酯進行縮合、烯胺化、環合得到中間體1-環丙基-6,7-二氯-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，再經過水解反應，然后與2-甲基哌嗪縮合得到產品加替沙星(圖5)。

加替沙星，為化學合成的氟喹諾酮類抗菌藥，具有抗菌譜廣的優點，尤其對革蘭氏陽性菌有很強的抗菌活性。加替沙星最早于2002年在國內獲得批準，主要用作治療呼吸系統感染、泌尿系統感染以及由淋球菌感染引起的性傳播疾病。其商品名包括：樂派、悅博、萊美清、奧維美、海超、羅欣嚴達等。

圖5 以N-苯基四氯鄰苯二甲化合物酰亞胺為原料的合成路線

2.2 合成巴洛沙星[12]

以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，先經酰氯化、縮合(丙二酸乙二酯)、β-酮酯化、乙氧甲叉化，然后經過環丙胺置換及環化得中間體1-環丙基-6,7二-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，中間體在經過酰胺化后與3-甲氨基哌啶縮合制備得到1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲胺基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉甲酰胺，最后水解后得到產品巴洛沙星。

巴洛沙星適朱勇用于治療非典型病原體引起的急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性以及肺炎等呼吸系統感染；還可用于治療前列腺炎、附睪炎、膀胱炎、腎盂腎炎、淋球菌性尿道炎等泌尿生殖系統感染；以及治療沙門菌、細菌性痢疾及傷寒等引起的消化道感染；用于治療皮膚軟組織感染、骨感染、腹腔感染等疾病。巴洛沙星作為新一代喹諾酮類抗菌藥物，其療效可與第四代頭孢類相媲美。

2.3 合成莫西沙星[13]

以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，經過酰氯化后，在三乙胺溶液中與丙二酸單鉀鹽單乙酯發生縮合反應得到中間體(2,3,5-三氟-4-甲氧基)苯甲酰乙酸乙酯。在醋酐中β-酮酸酯與原甲酸乙酯回流，發生縮合反應生成3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯后，再與環丙基胺經加成-消除反應生成3- 環丙胺基-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯，后者在DMF溶液中與氫氧化鈉關環得到1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，再在吡啶中用cis-(S,S)-2，8-二氮雜雙環-[4.3.0]壬烷選擇性取代其氟原子得到1-環丙基-7-{(S,S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8- 甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯。最后，在濃鹽酸和冰醋酸中回流水解得到產品莫西沙星。

莫西沙星屬于第四代氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星對常見的呼吸道病菌，如嗜血流感桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉漢菌以及部分金黃色葡萄球菌均具有較強的抗菌活性。其作為DNA拓撲異構酶抑制劑，可用于治療肺炎球菌、金葡菌、流感桿菌等引起的社會獲得性肺炎，亦可用于治療急性竇炎、慢性支氣管炎急性發作等。

3 總結

喹諾酮類屬化學合成的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強、給藥方便，療效-價格比高等有點，近年來成為爭相生產和應用的熱點抗感染藥品。全球喹諾酮類抗菌藥物市場的快速增長，尤其是2000年以后，加替沙星(gatifloxacin)，巴洛沙星(baloxacin)等抗菌藥物經歷了快速發展時期。對其重要中間體——2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的需求量也在逐年增加，這為2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的開展提供了一個充滿活力的市場。因此，2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成工藝的研究對喹諾酮類抗菌藥物的發展很有必要。緊密跟蹤2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的研究狀況，并對現有的各種合成工藝路線進行深入的研究與分析，加強對其研究創新力度，必將會促使2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成工藝水平不斷完善和提升，這將進一步促進相關含氟精細化學品的蓬勃發展。