超滑非血管內導管檢測標準和方法研究

黃金華，俞志文，陳蘇仰，曾冬冬，姚天平，林祥德，程 靜*

（1.上海健康醫學院醫療器械學院，上海201318；2.上海市醫療器械檢驗研究院，上海201318）

0 引言

非血管內導（插）管是接入、介入或植入人體的非血管系統，是用于疾病的診斷和治療的單腔或多腔管狀器械，如胃管、輸尿管、氣管插管、引流管、鼻飼營養導管等。非血管內導管是藥物灌注、營養支撐、改善呼吸等醫療手段的主要依賴途徑，已成為介入治療中不可或缺的重要醫療器材。然而，其使用過程中普遍存在微生物感染、潤滑效果差、器械間摩擦和生物相容性差等問題[1]，嚴重影響了患者臨床治療效果和器械安全質量[2]。為了更好地適應臨床需求，表面修飾功能涂層的導管產品大量涌出[3]。其中受豬籠草啟發的液體灌注多孔滑動表面（slippery liquidinfused porous surface，SLIPS）（以下簡稱“超滑表面”）作為一種先進的涂層，在醫學領域的應用受到了廣泛的關注[4]。超滑表面是一種將低表面能液體，如硅油、水注入微納孔而形成的固液復合結構[5-7]，如超滑導尿管的制備工藝為在導尿管表面結合親水性高分子，如聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP），再與小分子進行水灌注形成水凝膠彈性體層。由于灌注了小分子潤滑劑，賦予了固體表面不具備的特殊性能，如液態膜的低表面能，可以有效地阻隔環境介質的侵入，減少微生物和蛋白質的附著，表現出較好的抗菌性。再者，超滑表面含有的分子級別的動態自修復液體可大大降低表面粗糙度，與水或者組織接觸時，表現出較小的摩擦力和較好的滑動性能。同時超滑表面含有的小分子潤滑劑的可流動性使得超滑表面具有可修復性能，這也是其不同于固體表面的一大優勢。超滑表面應用于醫療器械領域，已經成為國際學術界的熱點。

目前超滑表面大多應用于非血管內導管上，可大幅度減小導管介入人體過程中對組織的挫傷，同時具有良好的抗菌作用[8]。據調研，目前在國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）網站上的醫療器械產品的數據庫中查詢“超滑”二字，標記有“超滑”的醫療器械達23 個，其中泌尿科的超滑非血管內導管多達20 個[9]。超滑導管的安全有效性檢測方法依然是以普通的導管為主，目前國內針對超滑非血管內導管的產品檢測標準比較少，且其是否能滿足產品安全有效的評估要求值得商榷?；诖?，本文總結現有超滑非血管內導管的檢測標準，調研現有超滑非血管內導管及其涂層耐久性的檢測方法，為超滑表面在醫療器械領域的應用和發展提供技術支持。

1 超滑表面修飾的非血管內導管檢測標準

1.1 非血管內導管檢測標準

超滑非血管內導管屬于非血管內導管的一種，須先滿足非血管內導管的檢測要求。目前非血管內導管的方法標準有4 個，分別為GB/T 15812.1—2005、GB/T 15812.2（征求意見稿）、YY/T 1536—2017 和YY 0483—2004。除了以上的4 個方法標準外，還有7 個產品標準，涉及到消化科、泌尿科以及呼吸麻醉科所用到的導管和插管?，F有非血管內導管檢測標準詳見表1。

表1 現有非血管內導管檢測標準

目前，非血管內導管主要檢測指標集中在產品的物理性能、化學性能、生物相容性、滅菌/消毒工藝研究以及產品有效期及包裝等方面。我們以一次性使用無菌導尿管為例，其中產品的物理性能包括產品的外觀、尺寸、力學性能、流量、拉伸性能（斷裂力）、彎曲性能等檢測項目；產品的化學性能包括檢驗液制備、檢驗物溶出物、材料中重金屬總含量、材料中部分重金屬元素含量、蒸發殘渣、環氧乙烷殘留量的測定和分析等檢測項目；產品的生物相容性至少包括細胞毒性、皮膚刺激性、遲發超敏性等檢測項目。若非血管內導管產品含有金屬部件，還需要進行相關耐腐蝕性能的檢測試驗。具體檢測項目見表2。

表2 腸營養管和一次性使用無菌導尿管檢測項目及涉及的試驗方法標準[10-11]

在滿足上述技術要求的同時，對于具有超滑表面的非血管內導管，目前只有一個方法標準YY/T 1536—2017 來檢測導管表面的滑動性能。YY/T 1536—2017主要用于評價一次性使用非血管內導管表面滑動性能的標準試驗模型，但沒有規定具體的評價方法。YY/T 1536—2017 給出“超滑導管”定義，但對于超滑導管及其涂層的穩定性均沒有相應的檢測標準。

1.2 醫療器械表面涂層檢測標準

涂層修飾的醫療器械的臨床使用性能和安全性與涂層穩定性息息相關，目前在我國超滑表面涂層僅用于短期接觸的醫療器械產品[9]，然而，國內目前尚沒有針對超滑導管涂層安全的檢驗標準，現有的醫療器械表面涂層相關檢測標準主要集中在外科植入物表面的涂層安全有效檢測方面，因此超滑導管的涂層安全檢測只能參考現有的外科植入物表面的涂層檢測標準，見表3。目前植入物表面涂層的檢測標準集中在骨科的無機物涂層方面，如羥基磷灰石涂層、磷酸鈣涂層、金屬涂層等固體涂層。檢測指標包括涂層的力學性能、涂層粘結強度、涂層耐磨性和涂層溶解性能。雖然檢測方法涉及了一些涂層的耐久性測試，如涂層粘結強度、涂層耐磨性和涂層溶解性能等，但由于超滑表面被灌注了小分子化合物，兼有固體和液體的性質，如涂層的自修復能力等，現有器械表面涂層檢測相關標準不完全適用于超滑表面。

表3 外科植入物涂層檢測標準

2 超滑表面耐久性檢測方法

超滑表面不同于以往的固體涂層，具有“類液體”[12]的性能，現有涂層檢測標準不能完全適用于超滑表面。超滑表面的醫療產品上市后，要經過運輸、儲存、臨床使用等環節，還要經過外界的機械破壞如擠壓、摩擦等，或者溫度冷熱變化，以及組織液長期浸泡。在此過程中，超滑表面低表面能化學物質會因滅菌過程中的高溫、輻射光發生降解；受到外力沖擊而破損、磨損，導致潤滑液流失，性能失效；或者在長期生理溶液中浸泡、液體沖刷、液滴流淌過程中逐漸流失，黏附生化物質，造成膜污染，導致膜被腐蝕降解。因此超滑醫療器械的臨床使用性能與超滑表面的耐久性息息相關。目前超滑表面的耐久性檢測包括機械穩定性（耐磨性）、自修復性能、耐酸堿化學穩定性、耐長期浸泡性能、溫度穩定性和生物穩定性[13]。

2.1 超滑表面的耐磨性

超滑表面的耐磨性檢測一般采用砂子磨損、小刀刻劃后膠帶剝離、濾紙揉搓等。超滑表面的耐磨性檢測方法：在室溫條件下（約20 ℃），將超滑表面修飾的樣品固定在HT-1000 摩擦磨損試驗機測試臺上，在170 g 摩擦體的作用下對樣品進行摩擦，摩擦半徑為3 mm，以5 Hz 的頻率摩擦10 min，通過測量摩擦系數和摩擦前后涂層的磨損量來判斷涂層的耐磨性[14]。

2.2 超滑表面自修復性能

超滑表面表現出“類液體”的性質[12]，使超滑表面具有自修復能力。超滑表面的自修復性能檢測方法：一般使用物理或者化學的方法破壞涂層后，再將涂層在加熱或者一定濕度的環境中放置一段時間，觀察涂層的修復情況。

2.3 超滑表面耐腐蝕和長期浸泡性能

超滑表面在與組織液長期的接觸過程中，小分子的潤滑劑有可能會流失，使超滑表面性能失效，與此同時，超滑表面修飾的化學結構也有可能在體液的腐蝕下發生降解和脫落，因此超滑表面在人體生理環境下保持穩定是評價超滑表面安全有效的重要標準之一。具體操作步驟：將制備的超滑表面放入3.5wt%NaCl 溶液浸泡一段時間（浸泡時間由器械的使用時間決定），取出用蒸餾水清洗并烘干后，對其進行水表面浸潤性的研究。

2.4 超滑表面溫度穩定性能

超滑表面在高溫或者低溫的惡劣環境中，表面的潤滑小分子會發生流失，導致超滑表面的失效。超滑表面溫度穩定性的檢測方法：將制備好的超滑表面放入不同溫度中，觀察一定時間后超滑表面的水浸潤性的變化[15]。

2.5 超滑表面生物穩定性

超滑表面由于灌注了小分子潤滑物質，可以有效地阻隔環境介質的侵入，減少微生物和蛋白質的附著，展現了一定的抗菌性。然而長時間的液體浸沒、污染物（生物膜、生物大分子、有機化合物等）成分的復雜性、作用方式的多樣性可使膜的滑動性能明顯降低，產生生物污染現象。超滑表面生物穩定性的一般檢測方法：將超滑表面置于人體血液模擬液，或者白蛋白等生物大分子溶液一段時間后，檢測其表面浸潤性的變化情況[16]。

3 結語

超滑表面在醫療器械領域具有廣闊的應用前景，現已應用于導尿管、導絲等體內介入導管，且隨著制備超滑表面技術的發展，可應用于更多的植入和介入醫療器械表面。然而目前針對超滑導管及其涂層的安全有效的評價方法和標準尚未健全。因此，在確保準確性、經濟性和可靠性的前提下，超滑導管及其涂層的耐磨性、自修復性能、耐酸堿化學穩定性、耐長期浸泡性能、溫度穩定性、生物穩定性等耐久性方面研究和相關檢測標準的制定具有重大的意義，可為超滑表面在更多醫療器械中應用提供技術支持。