提高抗結核藥品固定劑量復合劑在省市級結核病定點醫院推廣使用的實施性研究

王倪 黃飛 竺麗梅 曾誼 張瑞梅 耿紅 劉學法 鄭建剛 宗佩蘭 曾忠 李進嵐0蔡翠 郭曉紅 鐘引 劉莉 謝艷 杜芳芳 周林 成詩明

持續不間斷、高質量抗結核藥品的供應和管理，是開展以患者為中心的治療管理和關懷服務、提高患者治療依從性、降低耐藥結核病發生的重要保障。1994年WHO和國際防癆與肺部疾病聯合會推薦抗結核藥品固定劑量復合劑(fixed-dose combination, FDC)用于結核病治療[1]。 FDC是將兩種以上抗結核藥品按照一定的劑量配方制成的一種復合制劑，按照患者的體質量每日服藥3～5片。由于服藥片數少，可避免藥物漏服、單一用藥、不足量用藥等不規范治療的情況，同時使藥品的采購、儲存和供應更加方便。

我國20世紀90年代初即開展了抗結核FDC的臨床對照研究[2]，2000年以后又相繼開展了多項在國家結核病防治規劃中應用抗結核FDC的實施性研究[3-6]，研究結果證明了抗結核FDC對肺結核治療的安全性、有效性和推廣的可行性。為此，《全國結核病防治規劃(2011—2015)》[7]將“全國以縣(市)為單位抗結核FDC使用覆蓋率達到100%”作為結核病防治目標的十大指標之一，并如期實現?！吨袊Y核病預防控制工作技術規范(2020年版)》[8]要求將抗結核FDC用于對利福平敏感肺結核患者的抗結核治療。

目前，盡管全國以縣(市)為單位抗結核FDC使用覆蓋率已經很高，但是各省抗結核FDC患者使用率差異懸殊[9-12]，在省級和地(市)結核病定點醫院由于患者病情相對較重、合并癥/并發癥較多，治療過程中藥物不良反應發生率高，因此，抗結核FDC使用率低、推廣難度較大。本研究通過觀察性研究方法，在國家結核病防治規劃的背景下，評價省級和地(市)級結核病定點醫院抗結核FDC的使用現狀和推廣使用的可行性。

資料和方法

一、研究現場

按照典型抽樣的方法，在全國2020年肺結核報告患者例數超過20 000例的省份中，按照東中西部分布，東部選擇江蘇省和山東省，中部為江西省，西部為貴州省和四川省，每個省選擇1個省級結核病定點醫院和1個市級結核病定點醫院作為研究現場，共10個實施機構，包括3個結核病?？漆t院、5個傳染病院和2個綜合醫療機構。

二、研究對象

2021年4月1日至7月31日各機構登記的所有符合使用抗結核FDC治療納入標準的肺結核患者。采用前瞻性研究方法，每省連續納入病例，直至使用抗結核FDC治療的患者達到500例。各機構需納入的使用抗結核FDC治療的患者數由專家組根據機構既往病例數和課題實施時間確定，每個機構不低于150例。

三、納入和排除標準

1. 納入標準：根據《中國結核病預防控制工作技術規范(2020年版)》[8]的要求，新診斷的利福平敏感或無耐藥檢測結果、且強化期符合FDC-H-R-Z-E化療方案的肺結核患者。

2. 排除標準：(1)有服用抗結核FDC的禁忌證(強化期不能接受FDC-H-R-Z-E方案治療)，包括對利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇或任何輔料過敏；用藥前肝功能異常者、膽管梗阻者、3個月以內孕婦、痛風患者、精神疾患及癲癇患者、糖尿病有眼底病變者、卟啉病患者、嚴重腎功能不全患者；(2)體質量<30 kg；(3)納入治療后，不能在實施機構或本省份接受后續治療的患者。

四、干預措施和質量控制

(1)成立國家級專家組，制定實施方案和實施細則，課題實施前對實施單位相關醫務人員統一培訓，包括FDC的使用方法、病例納入和隨訪要求、藥物不良反應的觀察和處置、表格填寫要求等。

(2)各醫療機構對課題實施期間所有符合抗結核FDC使用條件的肺結核患者均進行登記，填寫患者個案信息調查表，內容包括患者的基本情況、診斷情況、抗結核FDC開始使用和結束使用日期、提前結束抗結核FDC使用的原因等，并對未使用抗結核FDC的原因進行記錄。各機構對每例使用抗結核FDC治療的患者實施月報制度，以保證課題實施進度和質量。

(3)患者的治療方案和隨訪檢查要求按照《中國結核病預防控制工作技術規范(2020年版)》[8]的要求執行，課題實施期間由課題組對各實施單位開展督導。

(4)抗結核藥品由各省招標采購，均符合國家藥品監督管理局的質量要求。

(5)課題組對資料錄入人員進行統一培訓，對數據收集表進行雙錄入，以確保數據的準確性。

五、統計學處理

使用SPSS 19.0統計軟件進行人口學統計分析，計算抗結核FDC使用率、未使用原因，以及退組率和退組原因等。退組率隨療程的變化趨勢使用線性趨勢卡方檢驗，使用非條件logistic回歸模型分析影響病例退組的因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基線情況

研究實施前，4個機構(1個省級和3個市級)使用了抗結核FDC，6個機構(4個省級和2個市級)未使用抗結核FDC。在使用了抗結核FDC的4個機構中，隨機抽查了2021年1月1日至3月31日新診斷的利福平敏感/無耐藥檢測結果的肺結核患者各30例，使用抗結核FDC的比例分別為10.0%(3/30)、26.6%(8/30)、46.7%(14/30)、80.0%(24/30)。

對4個使用了抗結核FDC的醫療機構人員進行定性訪談，醫務人員認為在省級和地市級結核病定點醫院重癥、有合并癥的肺結核患者比例高，臨床醫生對抗結核FDC認識不足，納入標準掌握不足，出現藥物不良反應處理困難，部分患者對免費藥物有誤解等是抗結核FDC使用率低的主要原因。

對6個未使用抗結核FDC的醫療機構人員進行定性訪談，發現未使用抗結核FDC的主要原因均為省級未要求地市級以上定點醫療機構必須使用，同時醫務人員也提出重癥、有合并癥的肺結核患者比例高，醫務人員對抗結核FDC認識不足，習慣使用散裝藥采用個性化方案等也是導致未使用抗結核FDC的原因。

二、患者基本特征

研究實施期間共登記肺結核患者3558例，其中2559例肺結核患者使用了抗結核FDC，男性1626例，女性933例,男女性別比為1.74∶1；年齡以15～44歲為主，占56.7%；職業中農民/新產業工人占比最高，為38.0%；50.0%的患者僅有初中及以下學歷；70.0%的患者為已婚；體質量主要分布在38～70 kg；88.7%的患者為除外單純性結核性胸膜炎、重癥/合并癥肺結核的活動性肺結核；51.4%的患者在地市級定點醫療機構診治，見表1。

表1 使用抗結核FDC患者的基本特征

三、患者納入情況和未納入原因分析

使用抗結核FDC患者的納入率為71.9%(2559/3558)，各機構間存在較大差異，最低為45.6%(215/472)，最高為94.5%(346/366)?？傮w未納入率為28.1%(999/3558)，12.1%(431/3558)的患者因有禁忌證未使用抗結核FDC，2.5%(88/3558)的患者拒絕使用，0.8%(27/3558)的患者無合理原因，0.5%(17/3558)的患者因不在本省治療未納入，另有12.3%(436/3558)原因不詳。在記錄了未使用抗結核FDC原因的機構中，有禁忌證的患者占登記患者數的比例最高為43.9%(207/472)，最低為2.3%(5/215)，見表2。

表2 研究實施期間抗結核FDC使用情況和未使用原因

四、患者退組情況和退組原因分析

2559例使用抗結核FDC的患者中，22.3%(571/2559)在療程中途停止使用抗結核FDC，各機構的退組率差異較大，最高為44.8%，最低為3.6%。571例退組患者中，54.5%(311/571)由于發生藥物不良反應調整方案退組，15.6%(89/571)由于失訪退組，11.0%(63/571)因療程中患者拒絕治療退組，5.8%(33/571)因診斷變更/死亡退組，另有13.1%(75/571)因其他原因退組，見表3。此外，各機構中發生不良反應退組患者占使用抗結核FDC患者的比例，最高為27.2%(94/346)，最低為0.3%(1/300)。

表3 不同實施機構患者退組情況和原因

表4 中途停止使用抗結核FDC的情況和原因

討 論

使用抗結核FDC對肺結核患者的治療及區域性結核病治療管理具有多方面的重要意義?？菇Y核FDC由多種抗結核藥物聯合組成，可根據患者不同體質量調整每日服藥片數，因此既保證了治療方案的合理性，又可以提高患者服藥的依從性，從而提高患者的療效，減少耐藥結核病的發生[13-14]。

本研究反映了在國家結核病防治規劃實施中推廣使用抗結核FDC的結果，研究實施前各機構抗結核FDC使用較少，通過對省級和地市級定點醫療機構開展專業培訓和督導等干預措施，一定程度上規范了抗結核FDC的使用，實施機構抗結核FDC的使用率達到72%，高于錢明紅等[12]對浙江溫州市抗結核FDC使用情況的分析，但低于常婷婷和常曉杰[9]對陜西省寶雞市的分析。對于未使用抗結核FDC的患者，有禁忌證是主要原因，盡管省級和地市級定點醫院有基礎性疾病和重癥患者比例大，但對于大多數患者來說仍適合使用抗結核FDC。我國結核病防治服務體系中約80%的利福平敏感肺結核是在縣區級定點醫療機構診治[15]，疑難重癥患者比例遠低于省級和地市級定點醫院，如果縣區級定點醫療機構抗結核FDC使用率能夠達到90%，則全國抗結核FDC使用率可達到85%以上。作為結核病患者規范治療的重要手段之一，進一步在全國推廣抗結核FDC的使用并保持較高的使用率是關鍵，建議相關部門應出臺相關的政策支持和監督管理機制，如將抗結核FDC的使用率納入全國各級結核病防治規劃目標中，并分級考核和管理；將抗結核FDC的使用情況納入規劃日常督導內容；結核病定點醫院將抗結核FDC的規范使用納入日常監管和績效考核等。

但本研究也發現，不同實施機構間抗結核FDC的使用率和退組率差異均較大，使用率最高為94.5%，退組率最低為3.6%，提示由于醫務人員在臨床經驗方面存在差異，對抗結核FDC使用的臨床實踐可能存在標準不一致的情況，特別是對禁忌證和藥物不良反應的處理標準等方面理解可能有誤，這不但影響了抗結核FDC的規范使用，還會在一定程度上影響患者對抗結核FDC的認識。因此，加大對醫務人員的培訓并開展相關實施性研究是進一步提高抗結核FDC規范使用的關鍵，省市級定點醫院抗結核FDC使用率可進一步提高。建議對全國各級結核病定點醫院的醫務人員開展抗結核FDC規范使用的培訓，將抗結核FDC的優點、適用人群、藥物劑量合理使用、藥物不良反應監測和處理等內容作為培訓重點內容；此外，建議通過發布規范、指南、手冊、標準等方式，讓疾病預防控制機構和醫療機構在實際工作中有據可查、有據可依。

此外，本研究發現在退組的患者中雖然有54.5%是因為發生藥物不良反應而調整了治療方案，但仍有26.6%的患者是因為失訪或拒絕治療而退組?？梢?，患者不依從也是導致不良治療結局的重要原因[16]。退組主要發生在治療開始后的前兩個月，且退組隨療程呈明顯下降趨勢，這與國內其他研究結果相似[10-11]，除了考慮患者在強化期治療階段藥物不良反應發生率較高的情況外[5]，也提示在治療前和治療開始后的兩個月是對患者開展規范化服藥管理干預的關鍵。建議在治療開始前應對患者進行充分的健康教育，內容包括規范治療的必要性和重要性、不規范治療的嚴重后果、使用抗結核FDC的優點、常見藥物不良反應及處置等內容，在療程中應特別關注治療開始后的前兩個月；其次，可逐步推廣使用視頻督導、電子藥盒督導等新工具輔助患者的服藥管理，從而提高患者的接受度和治療依從性[17]。此外，社會經濟學因素，如交通不便、醫療支出負擔過大、缺乏社會支持等也是影響患者服藥依從性的重要因素[18-19]，在推廣使用抗結核FDC的同時，需要建立以患者為中心的健康管理服務包，將人文關懷、社會支持等貫穿于整個患者治療期間[20]。

本研究存在一些局限性，使用抗結核FDC的患者中有4.7%為重癥/合并其他疾病，但本研究未收集此類患者是否同時接受其他疾病的藥物治療。此外，因考慮治療方案相同本研究未分析患者的初復治分類對抗結核FDC使用的影響。

綜上所述，本研究發現在國家結核病防治規劃中，抗結核FDC適宜在省市級結核病定點醫院使用，加大對醫務人員的培訓是進一步提高抗結核FDC使用率和降低FDC 中斷治療率的關鍵，研究結果為我國制定結核病患者治療策略和建立抗結核藥品供應體系提供了重要依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻王倪：研究設計實施、數據分析和論文撰寫；周林、成詩明：研究設計實施和論文修改；黃飛、竺麗梅、曾誼、張瑞梅、耿紅、劉學法、鄭建剛、宗佩蘭、曾忠、李進嵐、蔡翠、郭曉紅、鐘引、劉莉、謝艷、杜芳芳：數據采集和論文修改