腹腔熱灌注質量控制規范

王存良，李利銘，黃 凱，楊道科，鄭穎娟，中國抗癌協會熱療專業委員會熱療專家組 (鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052)

腹腔熱灌注是指把化療藥物注射入腹腔后進行加熱并達到一定治療溫度的治療方法，屬于常用局部化療治療手段之一[1-2]。對于腹腔內腫瘤及腫瘤轉移至腹腔、腹膜或轉移至腹腔內淋巴結的患者，進行腹腔熱灌注化療，使腹腔內化療藥物細胞毒性增強，從而達到更好抑制腫瘤的作用，并且該方案全身毒性較低，患者更容易接受，是一種高效低毒的臨床治療方法[3-4]。但目前針對腹腔熱灌注實施過程中的溫度把控、時間節點等尚無統一標準，操作流程有待規范。為了使腹腔熱灌注更加標準化，本研究進一步明確了腹腔熱灌注質量控制規范，以加強腹腔熱灌注質量管理。

1 醫療機構基本要求

1)醫療機構開展腫瘤熱療技術須與其功能任務和技術能力相適應；2)醫療機構具備衛生管理行政部門登記批準的與腫瘤治療相關的二級診療項目；3)醫療機構配置有多功能監護設備，灌注過程中能進行心電監護、呼吸監護、血壓監測、脈搏監測、血氧飽和度的監測；4)醫療機構開展部門應當具備相應的超聲、計算機斷層掃描儀或磁共振成像等影像引導設備；醫療機構配備有食品藥品監督管理部門批準使用的臨床治療設備；5)醫療機構開展部門應當設立觀察及搶救室，擁有緊急搶救條件，有負壓吸引裝置、除顫儀、吸氧裝置等必要的搶救物品和藥物。

2 人員基本要求

1)開展本項技術至少有2名取得醫師執業證書且有腹腔熱灌注技術臨床應用能力的醫師，及具有豐富臨床理論知識、并經過培訓考核合格的醫務人員；2)該項目主管人員應當具備副主任醫師及以上專業技術職務任職資格。

3 技術管理基本要求

1)嚴格遵守無菌操作規范和診療原則，熟練掌握腹腔熱灌注技術相關適應證和禁忌證，依據患者個體情況和家庭承受能力等制定個性化腹腔熱灌注方案；2)本醫療機構具備腫瘤熱療技術臨床應用能力的醫師負責擬定適合的治療與管理方案，并主導具體組織實施；3)方案實施前，實際操作者應親自告知患者及家屬該治療方案術中存在風險、患者配合須知及預防措施，并要求患者或家屬簽署知情同意書；4)操作必須在全程監護下實施，以便及時處理可能發生的并發癥；5)完善腹腔熱灌注技術的操作規范和隨訪制度；6)建立病例信息數據庫，每完成1例患者，操作人員須按照要求保留相關病例數據信息；7)腹腔熱灌注醫師須接受該項治療臨床應用能力審核，其中包括對患者的選擇、治療有效率、患者生活質量、嚴重并發癥、死亡病例、醫療事故發生情況、術后管理、病例質量和隨訪情況等的具體實施方法；8)其他管理要求：①使用的腹腔熱灌注器材均需經過國家食品藥品監督管理總局相關批準，遵循一次性物品使用原則；②定期進行儀器設備檢測、登記制度的完善修訂，確保一次性器材來源可追溯。

4 腹腔熱灌注相關標準

4.1 適應證[5]1)晚期腹盆腔惡性腫瘤術前或姑息治療；2)腹腔盆腔惡性腫瘤術中沖洗液可見腫瘤細胞；3)腹腔盆腔惡性腫瘤術中可見癌腫侵犯全層細胞組織，淋巴結轉移，或器官、腸系膜及大網膜廣泛轉移，手術切除未達R0；4)合并癌性腹膜炎、腹腔積液。

4.2 禁忌證1)惡病質伴發熱或出現明顯感染；2)伴有嚴重凝血功能障礙；3)合并嚴重心、肺功能不全；4)各類原因引發的嚴重腹腔粘連致穿刺腸管危險性增加；5)合并吻合口水腫、缺血和張力等不良愈合因素；6)生命體征不穩定。

4.3 治療模式包括設備灌注法(循環模式灌注容量)和人工腹水法(閉合式外加熱灌注容量)2種。設備灌注法：目的是通過灌注容量盡可能使整個腹腔臟器表面達到一定濃度藥液完全覆蓋，操作人員幫助患者緩慢晃動腹部，使藥液分散在腹腔內各個角落。在實際灌注過程中，患者的個體差異造成實際腹腔灌注量會有所不同，外科模式3 000～5 000 mL，內科模式1 500～2 500 mL[6]。該法可以在超聲引導下觀察腹腔內藥液覆蓋情況。人工腹水法：目的是通過灌注容量使整個腹腔充滿一定濃度的藥液包裹臟器表面，操作人員可輕揉患者腹部，協助其轉動身體，變換體位，使患者腹腔內藥液更好的均勻分布。因患者個體差異的不同，在實際操作過程當中，患者腹腔積液量不同，灌注的液體量范圍應控制在1 000～2 500 mL。

4.4 灌注溶劑及藥物灌注所用溶劑一般為生理鹽水、林格氏液，慎用葡萄糖液、蒸餾水。灌注藥物選擇遵循以下規則：1)藥物必須能通過自身或其代謝產物殺滅腫瘤組織；藥物必須有穿透腫瘤細胞較強的穿透能力；藥物具有能快速從血漿中清除的能力；藥物的敏感性、滲透性在一定溫度范圍內，隨著溫度的升高而增強；2)藥物分類：西藥類，包括化療藥物(順鉑、培美曲塞、吉西他濱、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、小分子藥物(抗血管生成藥物)、集落細胞刺激因子、對癥藥物(利多卡因、地塞米松、慶大霉素、速尿針)；中成藥，包括消癌平針、艾迪針；其他類，包括低分子右旋糖酐；3)藥物選擇與癌腫：胃惡性腫瘤選擇紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑和表柔比星等；結直腸癌選擇順鉑、絲裂霉素和奧沙利鉑[7]；婦科腫瘤選擇紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑和表柔比星[8]；腹膜假性黏液瘤選擇奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素和表柔比星；肝膽胰腺惡性腫瘤可用紫杉醇、奧沙利鉑、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星和吉西他濱；腹腔腺癌者可選擇培美曲塞、雷替曲塞；4)用藥注意事項：既可選擇單一用藥，也可聯合序貫給藥；藥物的劑量、濃度暫未有統一的標準，原則上可根據年齡、體質量、診斷等參考靜脈用藥劑量標準。若聯合應用化療藥物靜脈滴注，則應根據實際情況酌情減少劑量。應用鉑類藥物進行化療時，需嚴格遵循藥物說明書進行水化。應用紫杉醇類藥物時，則需按照說明書要求給予抗過敏藥物預防過敏發生。對腹膜通透性低的藥物，臨床上可適當提高藥物使用劑量，增加局部藥物濃度，從而達到減滅腫瘤細胞的效果。

4.5 灌注流程

4.5.1 設備灌注法 對于無腹腔積液患者，可通過超聲定位來避開粘連的腸管腫瘤，選擇中下腹確定穿刺點，置管后沖管，檢查管道是否通順，并且治療前先行腹腔沖洗液標本檢查；連接入體通道，由輸液管道灌注500 mL溫熱生理鹽水，使穿刺針在腔內流速無阻力，連接循環機管道，設定儀器工作溫度42～45 ℃，單向灌注熱鹽水，腹腔一般2 500～3 000 mL，以患者感覺輕微腹脹為宜，再穿刺置輸出端針，連接循環機管道，開始加熱循環治療。調節入體溫度42.0～45.0 ℃，出體溫度一般39.0～41.5 ℃，流速150～200 mL/min，持續恒溫循環50～60 min。根據出體溫度調整流速，最后排出部分液體，腹腔留液≥1 500 mL。循環中或循環后分次注入化療藥物前，常規注入20 mg呋塞米、10 mg地塞米松。為避免溫度過高(>39 ℃)造成大腦損傷，頭部常規敷冷/涼毛巾或戴冰帽。對于有腹腔積液患者，可依據積液的量和性質，進行個性化處理，治療前行腹腔積液檢驗。若腹腔積液性質為流動性，建議先排出積液；若積液流動性差，先單向同步熱灌洗，邊灌邊放，用熱鹽水置換大部分積液，保證順暢循環治療和良好療效；若積液呈膠凍樣，自穿刺針排出困難，可置較粗帶側孔導管先單向灌洗后再循環化療，有外科循環灌注設備者行外科術中或術后管路模式。若患者一般狀況較差，可直接利用腹腔積液循環治療；若腹腔有較大包裹性積液，只要包裹腔有200～500 mL液體仍可進行腔內循環治療。結合患者情況，術后可適當給予體外加熱以鞏固療效，時間控制在40 min左右，溫度控制在41.5～43 ℃。期間嚴密觀察患者反應，并與其保持通話，隨時獲取患者感受信息，并及時根據患者反應進行對癥處理。

4.5.2 人工腹水法 在超聲引導下嚴格無菌操作，避開黏連的腸管腫瘤，選擇中下腹確定穿刺點，置管后沖管，檢查管道是否通順；常規穿刺建立入體通道，將需要注入腹腔內的液體在體外先期進行加熱，液體溫度加熱到41～42 ℃。置管成功后若患者無出血等，注入500～1 000 mL生理鹽水加10 mg地塞米松、100 mg利多卡因，以防止腹腔粘連。次日將藥物分別溶入加熱液體后，采用加壓模式快速將熱液注入腹腔內。注入液體的原則：先快速注入未加化療藥物液體500 mL+100 mg利多卡因+5 mg地塞米松，在確保液體無外滲和管道通暢后[9]，再快速注入化療藥物，每2種抗腫瘤藥物間要有300～500 mL生理鹽水沖管，最后灌注500 mL生理鹽水+100 mg利多卡因+5 mg地塞米松。灌注結束后15 min靜脈推注呋塞米20 mg。術后處理：術后30 min內經觀察患者無特殊不適，轉入深部熱療室評估后行體外熱療[10]，時間控制在40 min左右，溫度控制在41.5～43 ℃。期間嚴密觀察患者反應，并與其保持通話，隨時獲取患者感受信息。治療時間及治療頻次：有效治療溫度時間為30 min/次。治療頻次根取決于疾病種類和治療目的。根治術后預防性治療給予1～3次；姑息性術后、減瘤術后、惡性腹腔積液給予3～5次。根據化療方案、熱耐受及住院時間限制，熱循環治療2次間隔以1～3 d為宜，2～3次為1個周期?；熕幬飫┝繎銐?，必要時可以多周期治療。血清腫瘤標志物轉陰常比積液中腫瘤標志物轉陰早，建議在積液很快消失、血清腫瘤標志物剛轉陰時，繼續鞏固治療1～2個周期，以保證治療效果。常見藥物不良反應及并發癥：灌注治療過程中或治療后，患者可能會出現低熱、惡心嘔吐或腹脹、腹痛等不適，予以退熱、止吐、解痙和止痛等對癥處理后較易緩解；溫熱與化療藥物聯合可能產生相互疊加的不良反應，如骨髓抑制、胃腸道反應、急性腎衰、化學性腹膜炎等，應注意密切觀察或監測，以免影響治療的順利進行；少數患者會出現胃排空障礙和腸麻痹等并發癥，但多與患者本身的疾病或手術有關，經對癥處理后多可恢復正常[11]。腹腔熱灌注過程中的注意事項：向患者講解熱療的目的、方法、注意事項及可能出現的并發癥，治療前患者或家屬須簽署知情同意書；給予患者常規護理和必要的心理護理；操作過程中注意觀察熱療機運作是否正常；及時準確采集患者各類標本；術前建立靜脈通道；術中觀察患者各種癥狀和體征，如有異常及時處理，必要時給予心電監護和吸氧；記錄腹腔引流液的性狀、顏色和量等；術后密切觀察穿刺部位有無紅腫、滲液和堵塞等；定期進行管道護理，及時封閉腹腔留置引流管，并妥善固定。

5 腫瘤患者生活質量評價標準

疼痛和KPS評分評價結果均為有效，記為臨床有效，生活質量改善；疼痛和KPS評分中任何1項有效，且另1項穩定，記為臨床有效，生活質量改善；疼痛和KPS評分均為穩定，而體質量增長≥7%，記為臨床有效，生活質量改善；疼痛和KPS評分均無效，或任何1項無效，記為臨床無效，生活質量未改善；疼痛和KPS評分均穩定，而體質量穩定或減輕，記為臨床無效，生活質量未改善[1,12-13]。

6 腹腔熱灌注技術療效評價指標

6.1 實體腫瘤熱療有效率與控制率熱療有效是指熱療后實體腫瘤完全緩解或部分緩解，熱療控制是指熱療治療后實體腫瘤完全緩解、部分緩解或穩定。實體腫瘤熱療有效率是指熱療有效的患者數占同期實體腫瘤熱療治療患者總數的比例。實體腫瘤熱療控制率是指實體腫瘤熱療控制的患者數占同期實體腫瘤熱療治療患者總數的比例。有效率和控制率均能反映實體腫瘤患者腫瘤熱療的療效。

6.2 實體腫瘤壞死率實體腫瘤熱療治療后，計算機斷層掃描腫瘤最大直徑層面腫瘤壞死面積與治療前計算機斷層掃描腫瘤最大直徑層面腫瘤面積的比值。同樣反映實體腫瘤患者腫瘤熱療的療效。

6.3 胸(腹、盆)腔積液消退率腫瘤熱療治療前、后胸(腹、盆)腔積液體積差值的絕對值與治療前胸(腹、盆)腔積液體積的比值。同樣反映腫瘤患者腫瘤熱療的療效。

7 腹腔熱灌注機系統使用過程中突發事件應急預案

腹腔熱灌注機系統使用過程中可能會出現突發事件，對患者的生命健康安全造成不良影響，為了避免患者在獲得良好治療效果的同時發生機體不必要的損傷，本規范制定了腹腔熱灌注機系統使用過程中突發事件應急預案。具體應急預案見表1。

表1 腹腔熱灌注機系統使用過程中突發事件應急預案

中國抗癌協會熱療專業委員會熱療專家組成員名單：溫州醫科大學附屬第一醫院(陳錦飛)；浙江醫院(吳稚冰)；福建省腫瘤醫院(陳傳本)；武漢大學人民醫院(戈偉)；中國醫學科學院腫瘤醫院(羅京偉)；上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院(郭偉)；鄭州大學第一附屬醫院(呂秀芳、李利銘、黃凱、梁天嵩、苑中甫、紀妹、李向楠、李進東、常蕾、程艷、楊洋、高華、符洋、高明、王琳)。