經顱直流電刺激聯合鹽酸氟西汀治療抑郁癥伴焦慮癥狀療效及對患者認知功能的影響

周 平，蔡 敏，王化寧，席 敏

(1.空軍軍醫大學西京醫院，陜西 西安 710032；2.西北工業大學，陜西 西安 710072)

伴焦慮癥狀的抑郁癥是抑郁癥的主要亞型之一，其抑郁和焦慮癥狀都比較嚴重，且具有反復發作及慢性化的特點，藥物治療周期長，緩解速度慢，治愈率低[1-2]。伴焦慮癥狀的抑郁癥患者認知功能損傷較單純抑郁癥更為嚴重，且認知功能損傷在疾病緩解期仍然存在，貫穿于整個病程，與疾病不良預后、高自殺風險密切相關[3-4]。鹽酸氟西汀是一種5-羥色胺再攝取抑制劑，是臨床常用抗抑郁藥之一，但因其起效慢，抗焦慮作用不強，部分伴有焦慮癥狀的抑郁癥患者在服用后癥狀緩解慢，認知損害持續時間長[5]。經顱直流電刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)是一種無創、耐受性好的物理治療方法，研究[6-7]表明其能改善抑郁癥患者的認知功能，并且對皮質功能的調節效應更持久，費用更低，更易于臨床應用。本研究從焦慮癥狀的角度出發，探究tDCS聯合抗抑郁藥物鹽酸氟西汀對伴焦慮癥狀抑郁癥的療效及對患者認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月在空軍軍醫大學西京醫院心身科門診就診的，首發、未用藥、伴焦慮癥狀的抑郁癥患者118例為研究對象，隨機分為治療組和對照組。其中6例入組后，由于時間沖突，未堅持完成20次tDCS治療，脫落出組。最終完成治療患者共112例，治療組55例，對照組57例。治療組男性25例，女性30例；年齡(28.44±7.91)歲；受教育年限(12.51±3.01)年；病程(7.94±2.07)個月。對照組男性27例，女性30例；年齡(26.53±5.56)歲；受教育年限(13.11±3.68)年；病程(8.52±1.38)個月。兩組年齡、性別、教育水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。病例納入標準：符合《精神障礙診斷與統計手冊(第5版)》(DSM-5)抑郁癥的診斷標準；17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分≥18分；HAMD17焦慮/軀體化因子≥3且漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分≥14分；右利手，體格檢查、腦電圖等指標正常；年齡18～65周歲。排除標準：患有嚴重器質性疾??；患有或既往患有癲癇或其他腦器質性疾??；患有其他精神疾病史；有精神活性物質接觸史；有嚴重自殺傾向；入組前3個月內接受過tDCS治療及其他物理治療；妊娠或哺乳期女性。本研究方案及知情同意書均由空軍軍醫大學西京醫院醫學倫理委員會審核并獲批準(批號：KY20202055-F-1號)。研究前醫生充分告知患者及家屬研究程序及注意事項，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組：采用tDCS聯合鹽酸氟西汀(國藥準字J20160029)治療。采用IS200型tDCS治療儀，以左側前額葉背外側皮層作為陽性刺激點(采用國際10-20系統定位，對應電極點位F3)，陰性刺激點為右側眶額上區。電極規格為5 cm×5 cm，治療前用0.9%氯化鈉溶液潤濕海綿墊以保證電極和皮膚充分接觸。電刺激強度2 mA，每次干預時間30 min，1次/d，治療5 d后停止2 d，2周后以每周1次維持治療，直至第8周結束，全療程一共進行16次tDCS刺激[8]?；颊咴趖DCS治療當日起服用鹽酸氟西汀分散片，治療期間服用劑量為20 mg/d，1次/d，晨起口服。所有受試者在整個研究期間保持作息、飲食規律及藥物穩定。

1.2.2 對照組：采用偽刺激聯合鹽酸氟西汀治療。tDCS操作模式為：先予以30 s電流刺激，強度同治療組，以使患者產生與真刺激相同的感受，隨后將電刺激強度設定為0 mA，其他參數同治療組。鹽酸氟西汀服用方法同治療組。

1.3 觀察指標

1.3.1 HAMD17和HAMA評分：本研究由經過統一培訓的2名精神科醫生在tDCS治療前以及治療第2、4、8周采用HAMD17和HAMA對患者抑郁、焦慮癥狀進行評估。HAMD17主要用于評定抑郁的嚴重程度，共17項，得分越高表示患者的抑郁癥狀越嚴重。HAMA由14個項目組成，主要用于焦慮程度的評估，HAMA評分<7分表示沒有焦慮癥狀，>7分表示可能有焦慮癥狀，>14分表示肯定有焦慮癥狀。

1.3.2 臨床療效：在本研究中，主要療效指標為HAMA總分減分率和有效率，次要指標為HAMD17總分減分率和有效率?？偡譁p分率≥75%或HAMD17總分<8分/HAMA總分<7分為痊愈，總分減分率49%～74%為顯效，25%～49%為進步，<25%視為無效?？偡譁p分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。有效率定義為總分減分率≥50%的患者例數所占百分比。

1.3.3 威斯康星卡片分類測驗(WCST)：主要用于評估患者認知功能，包括對注意力、工作記憶、學習能力、抽象能力、認知轉移能力等方面的測查，本研究使用的指標包括總反應數、正確反應數、完成分類數、錯誤應答數和持續性錯誤數。

1.3.4 相關生化指標：在治療前后抽取空腹靜脈血，離心后通過酶聯免疫吸附技術檢測血清腦源性神經營養因子(BDNF)、炎癥因子[包括白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及誘導型一氧化氮合酶(iNOS)]和抗炎因子[包括IL-4、IL-10及轉化生子因子-β(TGF-β)]水平。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。在治療8周后，治療組總有效率較對照組高(t=4.352，P=0.031)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后HAMA和HAMD17評分比較 見表2。采用重復測量方差分析比較兩組治療前后HAMA和HAMD17評分，結果表明HAMA和HAMD17評分時間主效應、組間主效應和交互效應顯著(F時間=31.293、28.623，F組間=23.852、16.422，F交互=17.362、21.391，均P<0.05)。治療前，治療組HAMA和HAMD17評分與對照組比較差異無統計學意義(均P>0.05)，治療第2、4、8周治療組HAMA和HAMD17評分較對照組低(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后HAMA和HAMD17評分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后WCST評分比較 見表3。治療前兩組WCST評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。經過8周治療后，兩組總反應數、正確反應數以及完成分類數評分較治療前高，錯誤應答數、持續性錯誤數評分較治療前低(均P<0.05)；治療組總反應數、正確反應數以及完成分類數評分較對照組高，錯誤應答數、持續性錯誤數評分較對照組低(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后WCST評分比較(分)

2.4 兩組患者治療前后血清BDNF水平比較 見表4。治療前，兩組血清BDNF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清BDNF水平均較治療前增加，且治療組較對照組高(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清BDNF水平比較(μg/L)

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 見表5。治療前，治療組血清IL-6、TNF-α及iNOS水平與對照組比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組血清炎癥因子水平較治療前下降，且治療組較對照組低(均P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較(pg/ml)

2.6 兩組患者治療前后血清抗炎因子水平比較 見表6。治療前，治療組血清IL-4、IL-10及TGF-β水平與對照組比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組抗炎因子水平較治療前升高，且治療組較對照組高(均P<0.05)。

表6 兩組患者治療前后血清抗炎因子水平比較

3 討 論

大量的研究證實，采用非侵入性腦刺激技術可以調節大腦皮質興奮/抑制性平衡。作為其中的代表，tDCS將陽極和陰極分別固定于頭皮特定部位，通過微弱直流電(1～2 mA)持續刺激來調節皮層興奮性[9]。這種效應在刺激后能保持數分鐘甚至數小時，而且可以通過間接調節機制影響遠端皮層興奮性[10]。此外，研究發現重復tDCS治療可以保持刺激的累積，以進一步鞏固療效。 tDCS治療抑郁障礙的療效存在刺激總劑量的依賴性，因此可以在急性期治療后繼續進行，以鞏固效果[11]。Martin等[8]將每周1次的tDCS維持頻率改為每2周1次后，抑郁障礙的復發率明顯增加。因此，本研究將療程設定為8周，前2周連續治療10次，之后每周1次，以便充分觀察其療效情況。影像學研究[12]發現，抑郁癥患者存在左背外側前額葉皮質活動減弱而右背外側前額葉皮質活動增強的現象，因此有“腦前額葉功能低下”和“兩半球額葉功能失衡”的假說。包括本研究在內的tDCS治療通常將正極放在左背外側前額葉皮質，負極放置在右眶額回進行治療[13]?；诖?，本研究采用了持續8周共16次的tDCS治療，使用的刺激模式是2 mA直流電強度，選擇的刺激部位為左側背外側前額葉皮質，這一模式和刺激部位是以往研究常常使用的經典治療方式之一。tDCS治療具有很好的臨床療效，能夠降低患者HAMA及HAMD17評分，改善了伴有焦慮癥狀抑郁癥患者的抑郁、焦慮癥狀。

本研究還發現，治療后焦慮性抑郁癥患者WCST中總反應數、正確反應數、完成分類數比治療前都顯著提高，反映了伴有焦慮癥狀的抑郁癥患者的注意力及控制執行能力均有顯著改善；而錯誤應答數和持續錯誤數顯著降低，反映了焦慮性抑郁癥患者對未知狀況的預測能力也有所提高[14-15]。焦慮可引起抑制和轉移功能下調，導致大腦信息處理效率下降。大腦通過代償可以減輕認知功能的損害，但是焦慮程度過于嚴重會導致失代償狀態出現，注意控制能力隨之下降，最終會導致認知損害[16-17]。

Jenkins等[18]認為可能是焦慮對抑郁癥患者認知損害具有代償作用。tDCS通過微弱的直流電調節大腦皮層內神經網絡發揮作用，也可以通過γ-氨基丁酸修飾機制增加突觸可塑性，從而改善患者的認知功能[19-20]。本研究發現，tDCS降低了血清炎癥因子水平并促進了抗炎因子水平的升高，這與以往的研究結果一致。而且，在治療后治療組血清BDNF水平較對照組高，提示tDCS對伴焦慮癥狀抑郁癥患者認知功能的改善與血清BDNF水平增加有關。

綜上所述，tDCS聯合鹽酸氟西汀能更有效地緩解抑郁癥伴焦慮癥狀患者的焦慮和抑郁癥狀，改善患者認知功能。但本研究樣本量、觀察指標較少，尤其是缺乏對抑郁焦慮癥狀與認知功能相關性的探討，因此需要設計后續的研究來進一步探討tDCS與伴焦慮癥狀的抑郁癥患者認知功能改善的關聯及其背后機制。