夏秋季花粉癥預防性治療臨床隨機對照研究

張悅，丁明，白瑜，池佼妮，王濤，金阿牛，劉海霞，陳杰，王姚俊，李強

花粉癥即由特異性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，IgE)介導的Ⅰ型變態反應性疾病，表現為過敏性哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎等。預防性治療對于花粉癥具有重要的臨床意義，《變應性鼻炎及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)》和我國《變應性鼻炎診斷和治療(2015)》指南推薦使用第二代口服抗組胺藥治療成人和兒童花粉癥，但并沒有針對預防用藥的方法及時間提出建議。上海閔行區根據當地春季花粉監測數據，對變應性鼻炎患者自花粉高峰期前2周行咪唑斯汀預防性治療，視覺模擬評分表(visual analogue scale，VAS)結果顯示鼻癢、鼻塞、睡眠、工作影響和整體舒適感評分均優于正常對照組。劉英等通過提前2周預防性干預，發現鼻噴糖皮質激素可作為預防用藥首選，二代口服抗組胺藥能有效改善眼部癥狀，鼻塞嚴重的患者可聯合白三烯受體拮抗劑進行預防性治療。地理環境和氣候的不同，致敏花粉具有明顯的時間及區域差異，花粉癥也具有明顯的地域性和季節性。本課題組前期調研結果顯示：8月15日至9月20日為內蒙古地區花粉濃度高峰期，可持續高于200粒/1 000 mm，花粉癥總發病率47.07%。內蒙古地區某空軍場站花粉癥皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)43.62%蒿花粉陽性，血清蒿花粉特異性IgE(specific IgE，slgE)陽性率為58.78%。為進一步驗證預防性治療的臨床療效，本研究采用早期干預，對該場站130例確診夏秋季花粉癥的患者，進行預防性治療的臨床療效及生活質量差異觀察，記錄不良反應。

1 對象及方法

1.1 試驗對象及分組

2017年8月至2019年8月，本課題組根據前期對內蒙古某空軍場站長期駐訓部隊變態反應性疾病流行病學調查結果，經過3名以上醫生嚴格篩選，將符合本次臨床試驗標準的患者納入臨床試驗。由于患者工作調動，失訪6例，最終共納入130例確診夏秋季花粉癥患者。

納入標準：(1)自愿受試，依從性好能配合隨訪；(2)年齡18～65歲，男女不限；(3)參照中華醫學會耳鼻咽喉科學分會制定的季節性過敏性鼻炎的診斷標準臨床明確診斷夏秋季花粉癥且無哮喘癥狀患者，點刺皮試液采用Allergo公司夏秋季花粉試劑盒，血清sIgE采用歐蒙公司免疫印跡法檢測，篩選出符合納入排除標準且38種吸入性季節性變應原中夏秋季草類花粉的蒿花粉陽性指標中度(++)以上，且排除13種吸入性常年性變應原中有陽性指標的患者，血清夏秋季草類花粉中蒿花粉slgE≥2級的患者。

排除標準：(1)不符合花粉癥診斷標準且排除哮喘基礎病史的患者；(2)已知對試驗藥、對照藥及其中任何相關成分具有過敏史者；(3)試驗前2周內局部外用花粉阻隔劑、糖皮質激素類鼻噴劑或口服糖皮質激素、抗組胺藥等其他藥物；(4)妊娠、試驗期間準備懷孕或正在哺乳期的育齡婦女；(5)近4周內使用糖皮質激素或免疫抑制劑或由于腫瘤或化療造成白細胞減少者；(6)合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者及影響其生存質量的嚴重疾病，預計存活時間少于2個月；(7)激素依賴型患者或入選前4周內，使用過全身性腎上腺皮質激素注射劑(靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和口服)者；(8)無法保證試驗期間按規定完成用藥及隨訪要求者；(9)感染嚴重，不適合納入研究；(10)研究者認為不合適患者。排除標準中符合任何一項，予以排除。

本研究患者均簽署知情同意書，方案通過醫院倫理委員會批準。

1.2 試驗方法

1.2.1 入組對象變應原陽性種類：吸入性季節性變應原SPT最常見的種類及陽性率依次為：艾蒿112例(86.15%)、菊屬49例(37.69%)、蒲公英37例(28.46%)；血清sIgE檢測變應原，最常見的種類及陽性率依次為：艾蒿106例(81.54%)、樹組合(柳樹/楊樹/榆樹)55例(42.31%)、普通豚草53例(40.77%)。前期血清sIgE檢測結果提示蒿花粉過敏反應強度較重，4、5、6級反應陽性率為30.23%。

1.2.2 隨機對照臨床試驗：將130例患者按照隨機數字表隨機分為預防組65例和對照組65例(圖1)，花粉高峰期(8月15日至9月20日)前2周預防組給予布地奈德鼻噴劑2次/d，連續2周，對照組未給予治療。2周后兩組均給予布地奈德鼻噴劑2次/d，依巴斯汀10 mg，1次/d，孟魯司特鈉10 mg，1次/d，連續治療6周。1治療期間預防組與對照組均每兩周行鼻部及眼耳咽癥狀評分和鼻結膜炎相關生活質量問卷(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)，觀察指標及療效，記錄不良反應。

1.2.3 觀察指標及療效判定標準：-2周、0周、2周、4周、6周作為觀察時間點。根據中華醫學會耳鼻咽喉科學會關于花粉癥的療效評定標準對癥狀嚴重程度評分。其中花粉癥癥狀評分中鼻部癥狀噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞四類從無癥狀到嚴重依次為0～3分，眼耳咽癥狀按瘙癢程度評為0～10分。采用RQLQ對生活質量的影響進行評分，包括對眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、睡眠、日?；顒雍颓楦蟹磻?個方面療效的評價療效。

1.3 樣本量計算與統計學處理

采用PASS 11.0軟件計算樣本量，統計學方法采用重復測量方差分析，以癥狀評分均值相差1.0，標準差等于2.0為標準計算(α=0.05，β=0.10)，共需每組納入不少于53例患者。

應用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析，對一般性資料進行描述性分析，對兩組患者年齡、發病年齡及病程采用檢驗；兩組男女比例采用檢驗；對不同時間點預防組以及不同時間點對照組的癥狀和RQLQ評分做重復測量方差分析，并在分析前做球形假設檢驗，以<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

共入組130例夏秋季花粉癥患者，預防組及對照組各65例，預防組男56例，女9例；對照組男54例，女11例，兩組性別比例無顯著性差異(=0.236，=0.63)。預防組和對照組年齡分別為(29.2±7.6)歲和(29.1±7.6)歲，發病年齡分別為(23.6±7.4)歲和(23.5±6.9)歲，病程分別為(5.6±3.2)月和(5.6±3.4)月，年齡、發病年齡及病程兩組比較，亦無統計學差異(>0.1)。且受試者人群及工作的特殊性，即均為內蒙古某空軍場站部隊地勤人員，均營區集體生活，工作環境及生活環境一致性好，受干擾可能性小。

圖1 預防組和對照組藥物用法及時間

2.2 臨床試驗療效比較

球形假設檢驗結果顯示<0.01，不滿足球形分布假設，校正后的多變量重復測量方差分析表明，預防組和對照組-2周癥狀評分和RQLQ評分比較，兩組間均無顯著性差異(癥狀評分：=-1.32，=0.189；RQLQ評分：=-1.12，=0.267)，兩組入組人員具有可比性。

兩組患者隨著治療時間延長，第0、2、4和6周的癥狀評分和RQLQ總評分均有改善趨勢，且預防組顯著低于對照組，具有統計學差異(癥狀評分：=5.406，<0.05；RQLQ評分：=5.103，<0.05)，兩兩比較顯示自第0周開始每個時間點的癥狀評分和RQLQ評分之間也有統計學差異(表1)。

表1 不同時間點預防組和對照組癥狀和RQLQ評分

從癥狀評分(圖2)和RQLQ評分(圖3)分項指標看，預防組和對照組指標在花粉高峰期，隨時間推移均有改善趨勢，且預防組總體癥狀評分(鼻部、眼耳咽部癥狀)和RQLQ總評分均低于對照組。其中，RQLQ評分中眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、情感反應評分低于對照組，但睡眠和日?；顒又笜讼啾葘φ战M沒有優勢(圖3)。

圖2 預防組和對照組鼻部癥狀評分和眼耳咽癥狀評分

圖3 預防組和對照組RQLQ眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、睡眠、日?；顒?、情感反應評分

出現不良反應9例(預防組4例，對照組5例)，表現為嗜睡6例(預防組3例，對照組3例)，頭暈3例(預防組1例，對照組2例)，不良反應發生率低，預防組6.15%，對照組7.69%，且癥狀可耐受。

3 討論

花粉癥是由于花粉變應原突破黏膜或皮膚屏障，攝入體內引起的變態反應性疾病，嚴重影響患者的生活質量，患病率近年明顯增加，成為全球性的健康問題。我國氣傳花粉全年有2個高峰期，分別是以樹木花粉為主的春季和以雜草或莠草類植物花粉為主的夏季，而北方地區以夏秋季花粉癥患者人數最多，本實驗以內蒙古某空軍場站為研究對象，SPT檢測及血清sIgE檢測結果均顯示夏秋季草類花粉中蒿花粉為主要致敏原，與中國氣傳致敏花粉的季節和地理播散規律研究結果及草原地區氣傳花粉可誘發應變性鼻炎研究結論一致。

花粉癥的治療包括規避變應原、局部鼻噴激素、抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、藥物聯合治療及免疫治療等治療方案。根據診療指南推薦“防治結合”的原則，花粉癥具有明顯的季節性。但有研究指出在植物花粉播散初期，患者尚無明顯癥狀，花粉顆粒即可誘導嗜酸性粒細胞等炎性反應細胞浸潤，導致花粉癥患者鼻黏膜出現輕微并持續的炎性反應，黏膜高反應狀態，患者最輕持續炎性反應狀態(minimal persistent inflammation，MPI)提示預防性治療的重要性。

Yamamoto等研究發現，花粉暴露之前1周開始用藥能更有效預防變應性鼻炎的癥狀，且鼻噴激素對后期癥狀弱于抗組胺藥。國外以人為研究對象的鼻噴激素預防治療試驗，提前用藥時間從3 d至7周不等。國內通過提前2周鼻腔局部使用布地奈德預防治療季節性AR，明顯減輕患者癥狀，推遲發作時間。但另有報道稱花粉癥發作前4周，鼻腔局部使用布地奈德，能夠減少發作例數，減輕鼻部及眼部癥狀，預防性鼻噴激素可有效降低IL- 4R、IL- 5R及INF-r受體的水平及嗜酸性粒細胞等炎癥細胞。而關于夏秋季花粉癥患者預防性治療具體藥物及提前用藥的時間國內外無明確界定。既往研究表明花粉癥患者采用一種藥物治療效果欠佳，臨床上常需要激素鼻噴劑、二代抗組胺藥物以及白三烯等藥物聯合給藥，即選擇正確的預防性治療時間及聯合治療的方案非常重要，可降低變應性鼻炎發病率。

本課題組通過前期調研發現在8月中旬內蒙古地區花粉高峰期前2周給予鼻噴布地奈德預處理，可顯著降低花粉高峰期患者的鼻部及眼耳咽部癥狀且可有效提高整體生活質量，不良反應發生率低且可耐受，可作為預防用藥的首選，發作期聯合抗組胺、抗白三烯藥物可顯著降低花粉癥的癥狀，極大的改善生活質量，對于治療花粉癥具有較大的臨床價值。值得注意的是，預防組RQLQ睡眠和日?；顒觾身椩u分改善沒有優勢，考慮與鼻用糖皮質激素使用時間較對照組多2周相關?！蹲儜员茄自\斷和治療指南》指出鼻用糖皮質激素有局部輕度不良反應，鼻用糖皮質激素會引起較少見的全身不良反應，其發生率可能與藥物的全身生物利用度有關，同時此兩項指標受主觀及外界因素的影響較多。

本研究尚存在不足，由于試驗樣本量有限，評分指標均為主觀評分，后期可進一步擴大樣本量，增加客觀臨床指標，如鼻激發試驗后產生的癥狀(鼻分泌物量、鼻阻力或氣流變化等)進行綜合評價，制定出更加合適精準的治療方案。