中晚期宮頸癌的非手術治療進展

宮頸癌（cervical cancer）為女性生殖系統常見惡性腫瘤，多由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染所致，以鱗癌為主要病理類型，其早期治愈率高，預后良好，但中晚期多伴有淋巴結轉移、周圍組織浸潤等情況，無法行根治性手術治療，預后大多不佳

。目前，非手術方案已成為中晚期宮頸癌的研究熱點及治療趨勢?，F階段，非手術方案包括放射治療、化學治療、靶向治療及免疫治療等，其中放、化療為傳統抗腫瘤手段，其療效確切，應用技術日趨成熟，而靶向治療與免疫治療則屬于新型治療措施，其針對性強、安全性好，可進一步改善患者的生存預后，應用前景廣闊

。為了探索理想的治療方案，本文對中晚期宮頸癌的非手術治療進展進行綜述，以期為該病的治療提供參考。

1 放射治療

放射治療在臨床上開展較早，具有創傷小、療效肯定等優點，是既往中晚期宮頸癌的首選治療方案?，F階段，宮頸癌放療可分為外照射與內照射，前者包括三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）、調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等，通過提高靶區劑量，限制盆腔及腹部器官的劑量，增強療效的同時，降低相關毒副反應的發生風險

；后者則以腔內近距離放療（intracavitary brachytherapy，ICBT）為主，其治療更為精準，可提高腫瘤的局部劑量，降低周邊器官受量，進一步保護正常組織，有利于患者預后的改善

?！秾m頸癌診斷與治療指南（第四版）》指出

，外放射聯合內放射治療宮頸癌為臨床推薦方案。針對局限性晚期宮頸癌患者，可先行外照射完成全盆腔初始照射，隨后采用腔內后裝治療，以獲得滿意效果。Lei C 等

研究顯示，IMRT 聯合ICBT 治療宮頸癌效果理想，且毒副作用患者可耐受。此外，喬志安

報道指出，IMRT 聯合腔內后裝放療與3D-CRT 聯合腔內后裝放療治療中晚期宮頸癌的療效相當，但IMRT 的毒副反應風險更低?？梢?，IMRT 聯合腔內近距離放療在宮頸癌治療中具有積極作用，對患者生存質量的改善具有重要意義，現已成為宮頸癌放療的主要趨勢。

2 化學治療

既往研究認為

，宮頸癌屬于化療低敏感性腫瘤。因此，該病化學治療多配合放療聯合應用，在放療基礎上，利用化學藥物殺死腫瘤細胞，達到抗腫瘤目的。隨著新型化療藥物的相繼出現，其應用方案不斷完善，常用藥物多包括順鉑、卡鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷及博來霉素等。近年來，含鉑類化療方案在宮頸癌治療中取得了良好成效，其中，以順鉑為基礎的同步放化療已成為局部晚期宮頸癌的標準治療方案

。侯潔等

研究顯示，在放療基礎上同步應用紫杉醇與卡鉑化療，可強化治療效果，減少不良反應。此外，誘導化療與輔助化療均為當前常用化療方案，前者于放療前開展化療，以便在短期內減少腫瘤負荷，提高腫瘤對放療的敏感性；后者為放療后開展的化療方案，用于清除放療后殘余的腫瘤細胞

。據劉淑榮等

報道指出，誘導化療可提高局部晚期宮頸癌患者的無遠處轉移率，使患者生存獲益?？傊?，化療是一種較為有效的局部晚期宮頸癌治療方案，有助于改善患者的預后。

3 靶向治療

腫瘤細胞的生長增殖多依賴于促癌信號通路的激活，臨床可通過靶向治療阻斷通路中絡氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）等胞內蛋白及膜受體，抑制腫瘤的生長、轉移，同時發揮其介導凋亡作用，達到治療目的

。近年來，隨著惡性腫瘤基因及靶向藥物研究的不斷深入，基因靶向治療已成為現階段中晚期宮頸癌的重要研究方向。

3.1 抗血管生成藥 血管生成是腫瘤完成侵襲、轉移的關鍵部分，可為腫瘤細胞的生長、浸潤、轉移提供相應營養。其中，血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）是調節腫瘤血管生成的重要分子，其過度表達與宮頸癌病情進展存在密切關系

。VEGF 可與細胞表面VEGF 受體相結合，進而調控下游信號分子，激活級聯反應，促使血管內皮細胞增殖、分化，同時增強其血管穿透性，加強腫瘤細胞的遷移、入侵能力

。在宮頸癌發病過程中，HPV E6 與E7 可通過抑制p21-Rb 信號通路，上調血小板反應蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）、低氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）水平，增加VEGF 的表達量，致使病情進展

。因此，VEGF 通路可作為宮頸癌治療的潛在分子靶點，抑制VEGF 的過度表達，對腫瘤細胞增殖及轉移的調節具有重要意義。

免疫系統在HPV 引起的癌變過程中具有重要作用，其與腫瘤的相互關系可分為清除、平衡與逃逸3 個階段

。在清除階段，新生腫瘤具有較強的免疫原性，可被宿主免疫系統識別進而清除；少部分存活細胞可逃避免疫系統清除進入平衡階段，但其仍可受到免疫系統的清除壓力，生長受限；當腫瘤基因突變累積至一定程度時，其平衡狀態被打破，進入逃逸階段，由此引發一系列惡性表現。因此，機體免疫微環境與HPV 宿主細胞間的相互作用是影響宮頸癌病情進展的關鍵因素，而保證免疫反應的持久性及有效性是提高機體抗腫瘤作用的重要思路。

4.1 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點（immune checkpoint，IC）是指免疫細胞上表達并調節免疫激活程度的重要節點，可防止T 細胞過度激活損傷機體組織，以維持自身免疫耐受，具有重要的免疫保護作用

。但在腫瘤細胞中，其IC 受體的表達多呈上升趨勢，可躲避免疫系統監測，造成免疫反應的負向調節。對此，臨床多采用免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）進行治療，通過阻斷腫瘤誘導的免疫抑制，恢復效應T 細胞功能，達到抗腫瘤目的。目前，宮頸癌的ICIs 治療靶點多集中在程序性細胞死亡受體-1（Programmed Cell Death-1，PD-1）與細胞毒T 淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）。其中，PD-1 抑制劑主要包括派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）等藥物，CTLA-4 抑制劑則以伊匹單抗（ipilimumab）等藥物較為常見。彭瑾等

詳細記錄了宮頸癌患者術后行PD-1 單抗序貫化療的過程，該研究顯示，患者腫瘤體積明顯縮小，且未出現3 級及以上不良反應。Naumann RW 等

研究顯示，轉移性宮頸癌患者在接受納武單抗治療后，其客觀反應率達到了26.3%，療效確切。綜合可見，ICIs 在宮頸癌治療中具有重要作用。

3.2 表皮生長因子受體抑制劑 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）屬于跨膜糖蛋白，其家族包括EGFR/HER1、HER2、HER3 及HER4 等，具有原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）活性，可與表皮生長因子結合，導致細胞核內相關基因被激活，進而引起細胞分裂增殖

。據報道

，EGFR 在宮頸癌患者中的表達率在87.5%～100%，且EGFR 的高表達與患者低質量反應率及不良預后存在密切相關。由此提示，靶向抑制EGFR 是治療宮頸癌疾病的有效策略。目前，針對EGFR 的靶向抑制劑主要包括EGFR 單克隆抗體與EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）兩類，前者以西妥昔單抗（cetuximab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）等藥物為主，后者則包括吉非替尼（gefitinib）、埃羅替尼（erlotinib）等。此類藥物可阻斷EGFR 與其配體的結合，抑制受體TRK 磷酸化，干擾腫瘤細胞的生長增殖。其中，尼妥珠單抗為我國首個功能性腫瘤治療單克隆抗體。田淑貞等

研究顯示，尼妥珠單抗聯合調強放療+順鉑方案可緩解宮頸癌裸鼠腫瘤的生長，延長其存活時間。李璐等

研究指出，與單獨放療比較，西妥昔單抗聯合放射明顯降低了人宮頸鱗癌細胞核內的EGFR 表達，且增加了腫瘤細胞對放射的敏感度，減少了宮頸鱗癌細胞的放射抵抗，有助于療效提升。但Pignata S等

研究發現，西妥昔單抗+卡鉑+紫杉醇與單純卡鉑+紫杉醇方案相比，其療效并無明顯優勢，可能與患者磷脂酰肌醇3-激酶基因突變引起的耐藥性增強有關?？傊?，EGFR 抑制劑在宮頸癌治療中具有確切作用，但其臨床應用需結合患者實際情況進行綜合考量，以便針對性選擇藥物敏感人群，充分發揮其增效作用。

4 免疫治療

近年來，以VEGF 為靶點的抗血管生成藥受到臨床的廣泛關注，其中貝伐單抗（bevacizumab）最為常見。該藥屬于重組人源化單克隆抗體，共包含1320 個氨基酸，其中免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）片段占93%，鼠源結構占7%，是首個獲得美國食品藥品監督管理局批準上市的抑制腫瘤血管生成藥，且美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于2020 年將貝伐珠單抗納入了復發、轉移性宮頸癌的一線化療方案中

。在宮頸癌治療中，貝伐單抗可與VEGF 結合，關閉相應通道，阻斷其與細胞表面受體的結合，抑制級聯反應，減少血管生成，以此發揮抗腫瘤作用。據Sugiyama T 等

報道顯示，貝伐單抗聯合常規化療為可耐受方案，在宮頸癌治療中療效顯著。同時，楊華等

研究指出，聯合貝伐珠單抗治療晚期巨塊型宮頸癌效果良好，可明顯縮小腫瘤體積，提高患者的完全緩解率，且不良反應可耐受。以上研究表明，貝伐單抗在宮頸癌治療中安全可行，該藥可通過抗VEGF 作用，抑制腫瘤血管生成，恢復腫瘤血管的通透性，降低組織間隙壓力，且安全性好，臨床價值顯著。但貝伐單抗成本較高，其應用推廣受到較大限制

。在此背景下，舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib tosylate）、帕唑帕尼（Pazopanib）、西地尼步（Cediranib）、尼達尼布（Nintedanib）等抗血管生成藥的研究也取得了初步成果

。

發病時，可全池潑灑聚維酮碘1～2次，內服恩諾沙星3～5天。生產中病害嚴重時，要避免使用對鰓刺激較大的氯制劑。

為加強貴陽市花溪區農藥市場監督管理，切實維護農藥市場秩序，保護農民合法權益，硧保全區農業生產安全，促進農業増產、農民増收，在上級業務部門的正確領導和大力支持下，全區以農產品質量安全整治行動、農資打假專項治理行動及農藥市場監管年活動的開展為載體，以嚴查高毒、劇毒、高殘留農藥專項整治、查處大案要案、整治標簽不合格農藥產品為重點，加強農藥市場監管，嚴抓落實，在整頓和規范農藥市場秩序，保護農民合法權益方面做了強有力的工作，保證了市場的有效運作與規范，樹立了農業行政執法的良好形象?，F就對此工作中的主要經驗做法進行總結，為今后全區農藥監督管理工作的開展提供參考。

其中nl是該網絡結構的層數，sl是第l層神經元的個數，第一項為輸入與輸出的均方誤差，表示網絡學習的質量，第二項為正則項，λ為權重，調節這兩項的比重。

4.2 過繼性T 細胞治療 過繼性T 細胞治療（adoptive T-cell therapy，ACT）是將腫瘤特異性T 細胞于體外擴增后輸至患者體內，以殺傷腫瘤或激發免疫反應，發揮抗腫瘤作用

。其中，腫瘤浸潤T 細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）中的腫瘤特異性T 細胞明顯多于外周細胞，經體外白介素-2 刺激后，可大量擴增并表現較強的殺瘤效應，現受到臨床的廣泛關注。Marco D 等

研究指出，TIL 治療宮頸癌的效果確切，但其易受到PD-1 的影響，降低其對PD-1 信號的敏感性，可能會改善臨床結局。此方案在宮頸癌治療中尚處于初步階段，其應用值得進一步深入研究。

5 總結

非手術方案為中晚期宮頸癌的主要治療方式，現以放療、化療、靶向治療及免疫治療最為常見。其中放、化療一直是臨床公認的基本治療手段，二者多聯合應用。隨著醫療水平的不斷提升，其應用技術逐漸優化、可用藥物日益豐富，為中晚期宮頸癌的基礎治療提供了良好保障。靶向治療與免疫治療屬于現代化生物治療領域，可通過促癌信號的靶向阻斷及免疫環境的正向調節發揮抗腫瘤作用，在宮頸癌治療中具有廣闊的應用前景。在此基礎上，臨床需依據腫瘤分期合理選擇治療手段，取長補短，保證療效的同時最大程度減少患者的不良反應，以改善中晚期宮頸癌患者的預后，使其臨床獲益。

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