新型氮雜環卡賓催化劑的合成及其在烯烴的自由基氟烷基?；磻械膽醚芯?/h1>
2022-10-11 14:03代海渝戴青松何美浩李青竹楊四琳田遠航王亞鵬劉萬聰李俊龍王啟衛
合成化學 2022年9期
代海渝, 戴青松, 何美浩, 李青竹,, 楊四琳, 田遠航, 王亞鵬, 劉萬聰, 張 翔*, 李俊龍,*, 王啟衛,4*
(1. 成都大學 機械工程學院,四川 成都 610106； 2. 成都大學 藥學院(川抗所)抗生素研究與再評價四川省重點實驗室,四川 成都 610052； 3. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041； 4. 西華大學 理學院,四川 成都 610039)
氮雜環卡賓(NHC)作為一種重要的有機小分子催化劑,其在有機合成領域發揮著至關重要的作用[1-3]。近年來,NHC的應用研究主要圍繞于極性化學中的極性翻轉及極性保持反應[4-6]。隨著研究的不斷深入,研究人員相繼報道了氮雜環卡賓通過自由基歷程催化的多種化學反應,很好地突破了底物電性效應的制約,實現了多種更富挑戰的反應化學[7-11]。在這些由自由基介導的反應過程中,衍生自噻唑骨架的氮雜環卡賓以其獨特的反應活性受到了人們的廣泛關注[12-17]。因此,圍繞噻唑這一優勢骨架開展催化劑的結構創新[18-19]對進一步開發NHC在自由基催化歷程中的應用潛力具有重要的科學意義和實際價值。
然而,目前研究所使用的噻唑鹽類卡賓前體結構還比較單一,尤其是氮原子上取代基的選取主要圍繞芳基及鏈狀的烷基而進行,因此仍擁有較大的設計改造空間(Scheme 1a)?；诒菊n題組前期對氮雜環卡賓-金屬催化劑改造的工作基礎[20-21],本文采用環庚酮及環己(庚)胺為起始原料,經溴代、環化和脫硫等反應過程,以良好的收率合成了兩種類型環烷基取代的新型噻唑骨架的氮雜環卡賓催化劑(Scheme 1b)。此外，本課題組發展的烯烴自由基氟烷基?；磻獮槟０宸磻猍22],對其催化活性進行了初步的評價,以中等的收率完成了3種類型的γ-氟烷基取代酮的高效合成(Scheme 1c)。所得化合物通過1H NMR,13C NMR,19F NMR和HR-MS(ESI-TOF)進行表征。
Scheme 1
Scheme 2
Scheme 3
1 實驗部分
1.1 儀器與試劑
WRX-X-4A型熔點儀；JEOL-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；Waters SYNAPT G2型高分辨質譜儀。
所用試劑均為分析純。
1.2 NHC催化劑前體(5)的合成
(1)α-溴代環庚酮(2)的合成
向100.00 mL圓底燒瓶中加入環庚酮(48.00 mmol, 5.38 g),再加入60.00 mL二氯甲烷溶解。0 ℃下依次加入一水合對甲苯磺酸(4.80 mmol, 913.00 mg)和N-溴代丁二酰亞胺(48.00 mmol, 8.54 g)。于室溫反應12 h(TLC監測環庚酮消耗完畢),在反應液中加入水,淬滅反應后使用二氯甲烷萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮。經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=200/1)純化得7.80 g產物2，淡黃色液體,收率85%；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 4.32(dd,J=9.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.83～2.72(m, 1H), 2.50～2.38(m, 1H), 2.36～2.26(m, 1H), 1.99～2.26(m, 3H), 1.75～1.66(m, 1H), 1.56～1.45(m, 2H), 1.36～1.28(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 206.0, 53.6, 39.2, 34.1, 29.4, 26.6, 24.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C7H1179BrO{[M+Na]+}212.9885, found 212.9888; C7H1181BrO{[M+Na]+}214.9865, found 214.9869。
(2) 3-環己基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4a)的合成
向50 mL圓底燒瓶中加入環己胺(13.00 mmol, 1.29 g),再加入7.80 mL DMSO溶解,隨后加入20 N氫氧化鈉水溶液(13.00 mmol, 0.65 mL), 0 ℃下加入二硫化碳(13.00 mmol, 0.99 g),于室溫反應1 h后,再降溫至0 ℃下加入2(13.00 mmol, 2.48 g),隨后,再于室溫下反應12 h。反應結束后(TLC監測環己胺消耗完畢),0 ℃下在反應液中加入水,乙酸乙酯萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入6.50 mL乙醇,0.65 mL濃鹽酸,回流1 h后析出固體,過濾得產物4a2.47 g。
3-環己基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4a):白色固體,收率71%, m.p.141.7～145.4 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 5.71～5.64(m, 1H), 2.98～2.89(m, 2H), 2.54～2.47(m, 2H), 1.94～1.72(m, 9H), 1.68～1.58(m, 4H), 1.56～1.44(m, 2H), 1.26～1.12(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 184.7, 142.7, 124.1, 59.1, 31.5, 30.2, 28.9, 26.9, 26.5, 26.1, 25.8, 25.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C14H21NS2{[M+H]+}268.1188,found 268.1193。
(3) 3-環庚基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4b)的合成
50 mL圓底燒瓶中加入環庚胺(13.0 mmol, 1.47 g),再加入7.8 mL DMSO溶解,隨后加入20 N氫氧化鈉水溶液(13.00 mmol, 0.65 mL)。 0 ℃下加入二硫化碳(13.00 mmol, 0.99 g),于室溫反應1 h后,再降溫至0 ℃并加入α-溴代環庚酮2(13.00 mmol, 2.48 g),隨后,再于室溫下反應12 h。反應結束后(TLC監測環己胺消耗完畢),于0 ℃下向反應液中加入水,乙酸乙酯萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入6.50 mL乙醇,0.65 mL濃鹽酸,回流1 h后析出固體,過濾得產物4b2.49 g。
3-環庚基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4b):淡黃色固體,收率68%, m.p.109.2～111.7 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 5.89～5.82(m, 1H), 2.85～2.79(m, 2H), 2.53～2.47(m, 2H), 1.97～1.80(m, 6H), 1.79～1.59(m, 10H), 1.58～1.49(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 183.8, 142.2, 124.1, 60.2, 32.4, 31.5, 28.9, 28.0, 27.0, 26.9, 26.6, 25.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C15H23NS2{[M+H]+}282.1345, found 282.1341。
(4) 氮雜環卡賓催化劑前體(5a)的合成
取3-環己基環庚烷并噻唑-2-硫酮4a(8.63 mmol, 2.31 g)加入100 mL圓底燒瓶中,加入35.00 mL冰乙酸溶解,0 ℃下逐滴加入30%雙氧水(28.48 mmol, 3.23 g)攪拌1 h。蒸除溶劑,用6 mL甲醇溶解,于0 ℃下加入高氯酸鈉甲醇水溶液(34.87 mmol, 4.27 g, 20.00 mL甲醇, 10.00 mL水),再將反應移至室溫下反應1 h。反應結束后(TLC監測4a消耗完畢),在反應液中加入水,二氯甲烷萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入乙醚析出固體,過濾,得到1.85 g氮雜環卡賓催化劑前體5a。
氮雜環卡賓催化劑前體(5a):白色固體,收率64%, m.p.175.6～178.8 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.70(s, 1H), 4.38～4.32(m, 1H), 3.02～2.97(m, 4H), 2.18(d,J=12.6 Hz, 2H), 2.04～1.94(m, 4H), 1.89～1.64(m, 8H), 1.54～1.45(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 151.0, 147.8, 139.9, 63.8, 33.2, 30.6, 27.7, 26.9, 26.2, 25.3, 25.0, 24.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C14H22NS{[M]+}236.1467, found 236.1469。
(5) 氮雜環卡賓催化劑前體(5b)的合成
取3-環庚基環庚烷并噻唑-2-硫酮4b(8.42 mmol, 2.37 g)加入100 mL圓底燒瓶中,使用35.00 mL冰乙酸溶解,在0 ℃下逐滴加入30%雙氧水(27.77 mmol, 2.84 g)并攪拌1 h。隨后蒸除溶劑,用6 mL甲醇溶解,于0 ℃下加入高氯酸鈉甲醇水溶液(34.52 mmol, 4.23 g, 20 mL甲醇, 10 mL水),再將反應移至室溫下反應1 h。反應結束后(TLC監測4b消耗完畢),在反應液中加入水,二氯甲烷萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入乙醚析出固體,過濾,得到1.80 g氮雜環卡賓催化劑前體5b。
氮雜環卡賓催化劑前體(5b):淡黃色固體,收率61%, m.p.169.5～172.3 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.71(s, 1H), 4.57～4.45(m, 1H), 3.02～2.97(m, 4H), 2.22～2.15(m, 2H), 2.10～2.02(m, 2H), 2.00～1.94(m, 2H), 1.93～1.87(m, 2H), 1.86～1.80(m, 4H), 1.72～1.65(m, 4H), 1.64～1.56(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 151.2, 147.6, 139.8, 66.1, 35.3, 30.5, 27.7, 27.0, 26.7, 26.2, 25.0, 24.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C15H24NS{[M]+}250.1624, found 250.1630。
1.3γ-氟烷基取代酮(11)的合成(以5a為例)
(1) 1-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁烷-1-酮11a的合成
氬氣條件下,10 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、 Togni CF3試劑(0.20 mmol, 66.00 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.02 mmol, 6.50 mg)和1。00 mL乙腈,60 ℃下反應12 h。反應結束后(TLC監測產物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=150/1)純化得23.30 mg產物11a。
1-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁烷-1-酮(11a):白色固體,收率74%, m.p.66.3～69.2 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.89(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.32(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.29～7.23(m, 3H), 4.83(dd,J=7.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.33～3.25(m, 1H), 2.58～2.48(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 195.5, 139.9, 137.1, 134.0, 130.2, 129.4, 129.0, 128.0, 128.0, 127.2, 47.3, 37.3(q,J=28.8 Hz, 1C);19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -65.03(t,J=11.3 Hz, 3F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C16H1235ClF3O{[M+H]+}313.0602, found 313.0599; C16H1237ClF3O{[M+H]+}315.0572, found 315.0575。
(2) 5-(4-氯苯基)-2,2-二氟-5-氧代-4-苯基戊酸乙酯(11b)的合成
氬氣條件下,10.00 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、二氟溴乙酸乙酯(0.20 mmol, 40.60 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.15 mmol, 48.90 mg)和1.00 mL乙腈,60 ℃下反應12 h。反應結束后(TLC監測產物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=50/1)純化得16.50 mg產物11b。5-(4-氯苯基)-2,2-二氟-5-氧代-4-苯基戊酸乙酯(11b):淡黃色液體,收率45%；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.88(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.36(d,J= 9.0 Hz, 2H),7.30(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.26(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.23(t,J=6.6 Hz, 1H), 4.96(dd,J=7.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.21～4.14(m, 1H), 4.11～4.04(m, 1H), 3.31～3.20(m, 1H), 2.57～2.47(m, 1H), 1.24(t,J= 7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 196.1, 163.7(t,J=31.7 Hz, 1C), 139.7, 137.5, 134.1, 130.2, 129.3, 129.0, 128.2, 127.8, 115.2(t,J=249.9 Hz, 1C), 63.0, 47.0, 38.1 (t,J=23.0 Hz, 1C), 13.8;19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -104.55(dt,J=259.4 Hz, 15.2 Hz, 1F), -105.17(dt,J=260.0 Hz, 17.5 Hz, 1F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C19H1735ClF2O3{[M+H]+}367.0907, found 367.0908; C19H1737ClF2O3{[M+H]+}369.0878, found 369.0883。
(3) 1-(4-氯苯基)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-2-苯基壬烷-1-酮(11c)的合成
氬氣條件下,10.00 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、全氟己基碘烷(0.20 mmol, 89.20 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.15 mmol, 48.90 mg)和1.00 mL乙腈,并于60 ℃下反應12 h。反應結束后(TLC監測產物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=180/1)純化得18.00 mg產物11c。
1-(4-氯苯基)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-2-苯基壬烷-1-酮(11c):白色固體,收率32%, m.p.89.1～93.3 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.38(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.35～7.28(m, 4H), 7.26(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.96(dd,J=8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.51～3.38(m, 1H), 2.49～2.38(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 195.5, 139.9, 137.3, 133.9, 130.2, 129.5, 129.0, 128.0, 128.0, 122.5～108.2(m, 6C), 45.7, 34.3(t,J=31.7 Hz, 1C);19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -81.21(t,J=8.5 Hz, 3F), -112.08～-112.75(m, 1F), -113.28～-114.00(m, 1F), -122.21(brs, 2F), -123.28(brs, 2F), -123.90(brs, 2F), -126.47～-126.71(m, 2F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C21H1235ClF13O{[M+Na]+}585.0261, found 585.0253; C21H1237ClF13O{[M+Na]+}587.0232, found 587.0228。
2 結果與討論
2.1 NHC催化劑(5)的催化性能
基于設計合成的兩種環烷基取代的噻唑卡賓催化劑,以本課題組發展的烯烴自由基氟烷基?；磻鳛槟０宸磻?對催化劑的催化活性進行了考察。據表1所示,當使用Togni試劑8作為三氟甲基源時,無論是環己基取代的NHC催化劑5a,還是環庚基取代的5b,均能夠以良好的收率得到目標產物γ-三氟甲基取代酮11a(Entry 1～2)。然而進一步使用二氟溴乙酸乙酯9作為二氟烷基源(Entry 3～4)時目標化合物的收率降低。其原因可能為9的氧化性較弱,不能夠充分氧化Breslow中間體。但本實驗仍能以中等收率(45%～48%)得到γ-二氟烷基取代酮。在此基礎上,反應活性相對較低的全氟己基碘烷也被作為多氟烷基源進行考察(Entry 5～6)。結果表明,NHC催化劑5也能催化該烯烴自由基氟烷基?；磻?。通過上述3種不同的烯烴自由基氟烷基?；磻?初步論證了設計合成的NHC催化劑具有良好的催化活性。
表1 NHC催化劑5的催化性能研究
2.2 烯烴的氟烷基?；姆磻獧C理
在上述活性評價的基礎上,通過自由基抑制實驗對反應的機理進行了初步的研究。結果發現,無論使用NHC催化劑5a或5b進行催化反應,當向反應體系中加入自由基抑制劑TEMPO時,反應均受到抑制,無法給出相應的目標產物(Scheme 2)。同時結合已有文獻[22],可以認為上述催化過程為NHC介導的自由基催化歷程。
據此,提出了上述烯烴氟烷基?；磻赡艿姆磻獧C理(Scheme 3):在堿的作用下,噻唑高氯酸鹽5被活化產生氮雜環卡賓,與芳醛形成去質子Breslow中間體I；隨后I與氟烷基試劑通過單電子還原過程產生氟烷基自由基A,對烯烴進行自由基加成,然后通過自由基偶聯得到兩性離子中間體II；最后,NHC離去的同時釋放γ-氟烷基取代酮,完成催化循環。
以環庚酮及環己(庚)胺為起始原料,設計合成了兩種環烷基取代的新型噻唑骨架的氮雜環卡賓催化劑。并通過烯烴的自由基氟烷基?；磻?在完成了3種類型的γ-氟烷基取代酮的高效合成的同時,對其催化活性進行評價與論證。為通過自由基歷程的氮雜環卡賓化學提供了一種新型的催化工具,有助于進一步開發NHC在自由基化學領域中的應用潛力,相關深度應用研究仍在進一步進行中。
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氮雜環卡賓(NHC)作為一種重要的有機小分子催化劑,其在有機合成領域發揮著至關重要的作用[1-3]。近年來,NHC的應用研究主要圍繞于極性化學中的極性翻轉及極性保持反應[4-6]。隨著研究的不斷深入,研究人員相繼報道了氮雜環卡賓通過自由基歷程催化的多種化學反應,很好地突破了底物電性效應的制約,實現了多種更富挑戰的反應化學[7-11]。在這些由自由基介導的反應過程中,衍生自噻唑骨架的氮雜環卡賓以其獨特的反應活性受到了人們的廣泛關注[12-17]。因此,圍繞噻唑這一優勢骨架開展催化劑的結構創新[18-19]對進一步開發NHC在自由基催化歷程中的應用潛力具有重要的科學意義和實際價值。
然而,目前研究所使用的噻唑鹽類卡賓前體結構還比較單一,尤其是氮原子上取代基的選取主要圍繞芳基及鏈狀的烷基而進行,因此仍擁有較大的設計改造空間(Scheme 1a)?；诒菊n題組前期對氮雜環卡賓-金屬催化劑改造的工作基礎[20-21],本文采用環庚酮及環己(庚)胺為起始原料,經溴代、環化和脫硫等反應過程,以良好的收率合成了兩種類型環烷基取代的新型噻唑骨架的氮雜環卡賓催化劑(Scheme 1b)。此外，本課題組發展的烯烴自由基氟烷基?；磻獮槟０宸磻猍22],對其催化活性進行了初步的評價,以中等的收率完成了3種類型的γ-氟烷基取代酮的高效合成(Scheme 1c)。所得化合物通過1H NMR,13C NMR,19F NMR和HR-MS(ESI-TOF)進行表征。
Scheme 1
Scheme 2
Scheme 3
1 實驗部分
1.1 儀器與試劑
WRX-X-4A型熔點儀；JEOL-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；Waters SYNAPT G2型高分辨質譜儀。
所用試劑均為分析純。
1.2 NHC催化劑前體(5)的合成
(1)α-溴代環庚酮(2)的合成
向100.00 mL圓底燒瓶中加入環庚酮(48.00 mmol, 5.38 g),再加入60.00 mL二氯甲烷溶解。0 ℃下依次加入一水合對甲苯磺酸(4.80 mmol, 913.00 mg)和N-溴代丁二酰亞胺(48.00 mmol, 8.54 g)。于室溫反應12 h(TLC監測環庚酮消耗完畢),在反應液中加入水,淬滅反應后使用二氯甲烷萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮。經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=200/1)純化得7.80 g產物2，淡黃色液體,收率85%；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 4.32(dd,J=9.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.83～2.72(m, 1H), 2.50～2.38(m, 1H), 2.36～2.26(m, 1H), 1.99～2.26(m, 3H), 1.75～1.66(m, 1H), 1.56～1.45(m, 2H), 1.36～1.28(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 206.0, 53.6, 39.2, 34.1, 29.4, 26.6, 24.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C7H1179BrO{[M+Na]+}212.9885, found 212.9888; C7H1181BrO{[M+Na]+}214.9865, found 214.9869。
(2) 3-環己基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4a)的合成
向50 mL圓底燒瓶中加入環己胺(13.00 mmol, 1.29 g),再加入7.80 mL DMSO溶解,隨后加入20 N氫氧化鈉水溶液(13.00 mmol, 0.65 mL), 0 ℃下加入二硫化碳(13.00 mmol, 0.99 g),于室溫反應1 h后,再降溫至0 ℃下加入2(13.00 mmol, 2.48 g),隨后,再于室溫下反應12 h。反應結束后(TLC監測環己胺消耗完畢),0 ℃下在反應液中加入水,乙酸乙酯萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入6.50 mL乙醇,0.65 mL濃鹽酸,回流1 h后析出固體,過濾得產物4a2.47 g。
3-環己基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4a):白色固體,收率71%, m.p.141.7～145.4 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 5.71～5.64(m, 1H), 2.98～2.89(m, 2H), 2.54～2.47(m, 2H), 1.94～1.72(m, 9H), 1.68～1.58(m, 4H), 1.56～1.44(m, 2H), 1.26～1.12(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 184.7, 142.7, 124.1, 59.1, 31.5, 30.2, 28.9, 26.9, 26.5, 26.1, 25.8, 25.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C14H21NS2{[M+H]+}268.1188,found 268.1193。
(3) 3-環庚基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4b)的合成
50 mL圓底燒瓶中加入環庚胺(13.0 mmol, 1.47 g),再加入7.8 mL DMSO溶解,隨后加入20 N氫氧化鈉水溶液(13.00 mmol, 0.65 mL)。 0 ℃下加入二硫化碳(13.00 mmol, 0.99 g),于室溫反應1 h后,再降溫至0 ℃并加入α-溴代環庚酮2(13.00 mmol, 2.48 g),隨后,再于室溫下反應12 h。反應結束后(TLC監測環己胺消耗完畢),于0 ℃下向反應液中加入水,乙酸乙酯萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入6.50 mL乙醇,0.65 mL濃鹽酸,回流1 h后析出固體,過濾得產物4b2.49 g。
3-環庚基環庚烷并噻唑-2-硫酮(4b):淡黃色固體,收率68%, m.p.109.2～111.7 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 5.89～5.82(m, 1H), 2.85～2.79(m, 2H), 2.53～2.47(m, 2H), 1.97～1.80(m, 6H), 1.79～1.59(m, 10H), 1.58～1.49(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 183.8, 142.2, 124.1, 60.2, 32.4, 31.5, 28.9, 28.0, 27.0, 26.9, 26.6, 25.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C15H23NS2{[M+H]+}282.1345, found 282.1341。
(4) 氮雜環卡賓催化劑前體(5a)的合成
取3-環己基環庚烷并噻唑-2-硫酮4a(8.63 mmol, 2.31 g)加入100 mL圓底燒瓶中,加入35.00 mL冰乙酸溶解,0 ℃下逐滴加入30%雙氧水(28.48 mmol, 3.23 g)攪拌1 h。蒸除溶劑,用6 mL甲醇溶解,于0 ℃下加入高氯酸鈉甲醇水溶液(34.87 mmol, 4.27 g, 20.00 mL甲醇, 10.00 mL水),再將反應移至室溫下反應1 h。反應結束后(TLC監測4a消耗完畢),在反應液中加入水,二氯甲烷萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入乙醚析出固體,過濾,得到1.85 g氮雜環卡賓催化劑前體5a。
氮雜環卡賓催化劑前體(5a):白色固體,收率64%, m.p.175.6～178.8 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.70(s, 1H), 4.38～4.32(m, 1H), 3.02～2.97(m, 4H), 2.18(d,J=12.6 Hz, 2H), 2.04～1.94(m, 4H), 1.89～1.64(m, 8H), 1.54～1.45(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 151.0, 147.8, 139.9, 63.8, 33.2, 30.6, 27.7, 26.9, 26.2, 25.3, 25.0, 24.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C14H22NS{[M]+}236.1467, found 236.1469。
(5) 氮雜環卡賓催化劑前體(5b)的合成
取3-環庚基環庚烷并噻唑-2-硫酮4b(8.42 mmol, 2.37 g)加入100 mL圓底燒瓶中,使用35.00 mL冰乙酸溶解,在0 ℃下逐滴加入30%雙氧水(27.77 mmol, 2.84 g)并攪拌1 h。隨后蒸除溶劑,用6 mL甲醇溶解,于0 ℃下加入高氯酸鈉甲醇水溶液(34.52 mmol, 4.23 g, 20 mL甲醇, 10 mL水),再將反應移至室溫下反應1 h。反應結束后(TLC監測4b消耗完畢),在反應液中加入水,二氯甲烷萃取,收集有機相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入乙醚析出固體,過濾,得到1.80 g氮雜環卡賓催化劑前體5b。
氮雜環卡賓催化劑前體(5b):淡黃色固體,收率61%, m.p.169.5～172.3 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.71(s, 1H), 4.57～4.45(m, 1H), 3.02～2.97(m, 4H), 2.22～2.15(m, 2H), 2.10～2.02(m, 2H), 2.00～1.94(m, 2H), 1.93～1.87(m, 2H), 1.86～1.80(m, 4H), 1.72～1.65(m, 4H), 1.64～1.56(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 151.2, 147.6, 139.8, 66.1, 35.3, 30.5, 27.7, 27.0, 26.7, 26.2, 25.0, 24.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C15H24NS{[M]+}250.1624, found 250.1630。
1.3γ-氟烷基取代酮(11)的合成(以5a為例)
(1) 1-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁烷-1-酮11a的合成
氬氣條件下,10 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、 Togni CF3試劑(0.20 mmol, 66.00 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.02 mmol, 6.50 mg)和1。00 mL乙腈,60 ℃下反應12 h。反應結束后(TLC監測產物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=150/1)純化得23.30 mg產物11a。
1-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁烷-1-酮(11a):白色固體,收率74%, m.p.66.3～69.2 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.89(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.32(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.29～7.23(m, 3H), 4.83(dd,J=7.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.33～3.25(m, 1H), 2.58～2.48(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 195.5, 139.9, 137.1, 134.0, 130.2, 129.4, 129.0, 128.0, 128.0, 127.2, 47.3, 37.3(q,J=28.8 Hz, 1C);19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -65.03(t,J=11.3 Hz, 3F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C16H1235ClF3O{[M+H]+}313.0602, found 313.0599; C16H1237ClF3O{[M+H]+}315.0572, found 315.0575。
(2) 5-(4-氯苯基)-2,2-二氟-5-氧代-4-苯基戊酸乙酯(11b)的合成
氬氣條件下,10.00 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、二氟溴乙酸乙酯(0.20 mmol, 40.60 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.15 mmol, 48.90 mg)和1.00 mL乙腈,60 ℃下反應12 h。反應結束后(TLC監測產物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=50/1)純化得16.50 mg產物11b。5-(4-氯苯基)-2,2-二氟-5-氧代-4-苯基戊酸乙酯(11b):淡黃色液體,收率45%；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.88(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.36(d,J= 9.0 Hz, 2H),7.30(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.26(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.23(t,J=6.6 Hz, 1H), 4.96(dd,J=7.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.21～4.14(m, 1H), 4.11～4.04(m, 1H), 3.31～3.20(m, 1H), 2.57～2.47(m, 1H), 1.24(t,J= 7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 196.1, 163.7(t,J=31.7 Hz, 1C), 139.7, 137.5, 134.1, 130.2, 129.3, 129.0, 128.2, 127.8, 115.2(t,J=249.9 Hz, 1C), 63.0, 47.0, 38.1 (t,J=23.0 Hz, 1C), 13.8;19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -104.55(dt,J=259.4 Hz, 15.2 Hz, 1F), -105.17(dt,J=260.0 Hz, 17.5 Hz, 1F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C19H1735ClF2O3{[M+H]+}367.0907, found 367.0908; C19H1737ClF2O3{[M+H]+}369.0878, found 369.0883。
(3) 1-(4-氯苯基)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-2-苯基壬烷-1-酮(11c)的合成
氬氣條件下,10.00 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、全氟己基碘烷(0.20 mmol, 89.20 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.15 mmol, 48.90 mg)和1.00 mL乙腈,并于60 ℃下反應12 h。反應結束后(TLC監測產物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=180/1)純化得18.00 mg產物11c。
1-(4-氯苯基)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-2-苯基壬烷-1-酮(11c):白色固體,收率32%, m.p.89.1～93.3 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.38(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.35～7.28(m, 4H), 7.26(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.96(dd,J=8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.51～3.38(m, 1H), 2.49～2.38(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 195.5, 139.9, 137.3, 133.9, 130.2, 129.5, 129.0, 128.0, 128.0, 122.5～108.2(m, 6C), 45.7, 34.3(t,J=31.7 Hz, 1C);19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -81.21(t,J=8.5 Hz, 3F), -112.08～-112.75(m, 1F), -113.28～-114.00(m, 1F), -122.21(brs, 2F), -123.28(brs, 2F), -123.90(brs, 2F), -126.47～-126.71(m, 2F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C21H1235ClF13O{[M+Na]+}585.0261, found 585.0253; C21H1237ClF13O{[M+Na]+}587.0232, found 587.0228。
2 結果與討論
2.1 NHC催化劑(5)的催化性能
基于設計合成的兩種環烷基取代的噻唑卡賓催化劑,以本課題組發展的烯烴自由基氟烷基?；磻鳛槟０宸磻?對催化劑的催化活性進行了考察。據表1所示,當使用Togni試劑8作為三氟甲基源時,無論是環己基取代的NHC催化劑5a,還是環庚基取代的5b,均能夠以良好的收率得到目標產物γ-三氟甲基取代酮11a(Entry 1～2)。然而進一步使用二氟溴乙酸乙酯9作為二氟烷基源(Entry 3～4)時目標化合物的收率降低。其原因可能為9的氧化性較弱,不能夠充分氧化Breslow中間體。但本實驗仍能以中等收率(45%～48%)得到γ-二氟烷基取代酮。在此基礎上,反應活性相對較低的全氟己基碘烷也被作為多氟烷基源進行考察(Entry 5～6)。結果表明,NHC催化劑5也能催化該烯烴自由基氟烷基?；磻?。通過上述3種不同的烯烴自由基氟烷基?；磻?初步論證了設計合成的NHC催化劑具有良好的催化活性。
表1 NHC催化劑5的催化性能研究
2.2 烯烴的氟烷基?；姆磻獧C理
在上述活性評價的基礎上,通過自由基抑制實驗對反應的機理進行了初步的研究。結果發現,無論使用NHC催化劑5a或5b進行催化反應,當向反應體系中加入自由基抑制劑TEMPO時,反應均受到抑制,無法給出相應的目標產物(Scheme 2)。同時結合已有文獻[22],可以認為上述催化過程為NHC介導的自由基催化歷程。
據此,提出了上述烯烴氟烷基?；磻赡艿姆磻獧C理(Scheme 3):在堿的作用下,噻唑高氯酸鹽5被活化產生氮雜環卡賓,與芳醛形成去質子Breslow中間體I；隨后I與氟烷基試劑通過單電子還原過程產生氟烷基自由基A,對烯烴進行自由基加成,然后通過自由基偶聯得到兩性離子中間體II；最后,NHC離去的同時釋放γ-氟烷基取代酮,完成催化循環。
以環庚酮及環己(庚)胺為起始原料,設計合成了兩種環烷基取代的新型噻唑骨架的氮雜環卡賓催化劑。并通過烯烴的自由基氟烷基?；磻?在完成了3種類型的γ-氟烷基取代酮的高效合成的同時,對其催化活性進行評價與論證。為通過自由基歷程的氮雜環卡賓化學提供了一種新型的催化工具,有助于進一步開發NHC在自由基化學領域中的應用潛力,相關深度應用研究仍在進一步進行中。
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