水分子（簇）和水溶劑對脯氨酸銅（Ⅱ）對映異構的影響*

劉芳，辛志榮，范艷潔，李心雨，潘宇，楊清薈，姜春旭，王佐成

白城師范學院物理學院，吉林 白城 137000

氨基酸銅配合物有抑細菌、造血、清除超氧自由基（O2-）的功效，成為防治癌癥、輻射病、免疫病和心血管疾病的藥物［1-3］。銅氨基酸配合物可作為天然氧載體血紅蛋白、肌紅蛋白及血藍蛋白等理想的模型配合物［4］，銅是人體健康不可缺少的微量營養素。生命體內的銅是二價態，Cu2+氨基酸配合物的形成可促進銅輸送到血清蛋白中，參與體內的代謝及生化過程［4］。Cu2+氨基酸配合物已部分用于臨床，可為生命體同補氨基酸和金屬元素，以及用于癌癥等疾病的治療［5-6］。

脯氨酸（Pro）是構成蛋白質的主要成分，按構型分為S-Pro和R-Pro，按旋光作用分為L-Pro（左旋體）和D-Pro（右旋體）。在生命體內L-Pro 有活性，可合成膠原蛋白，促進軟骨修復，具有治療骨關節炎、減輕持續性軟組織疼痛和慢性背痛的作用［7］。

Pro 的手性特征使其金屬配合物具有手性。手性藥物分子的不同對映異構體在活性、代謝過程及毒性等方面存在差異，往往是一個有效，另一個有負作用［8-9］。如“沙利度胺”的右旋體有鎮靜和止吐作用，左旋體則有致畸作用，其右旋體的消旋導致“沙利度胺”事件［10-11］。研究手性分子對映異構對人們安全使用手性藥，實驗上實現劣構體向優構體轉變均有重要意義?；诖?，學者們對α-丙氨酸金屬配合物的對映異構進行了系統研究，文獻［12］報道了氣相下α-Ala 與Zn2+、Fe2+、Mn2+、Na+、K+、Co2+、Ca2+和Mg2+等配合物的手性不能反轉；氣相下α-Ala 與Co3+和Cu2+的配合物可以緩慢地實現手性反轉；水液相下α-Ala 與Na+、K+、Cu2+、Zn2+、Ca2+、Mg2+、Co3+、Fe2+和Mn2+配合物只能微量或痕量地手性反轉，用于生命體同補α-Ala 和相應的金屬元素具有安全性，水液相下α-Ala 與Co2+的配合物可以少量地手性反轉，其不能長期用于生命體同補α-Ala 和Co2+。文獻［13］表明，α-丙氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸等與Cu（Ⅱ）配合物的手性對映體異構反應速率不盡相同，或少量、或微量、或痕量消旋。

脯氨酸金屬配合物對映異構的研究工作已經開展。黃煜純等［14］研究表明，氣相脯氨酸鈣的手性難以改變，水分子存在時脯氨酸鈣只能痕量地消旋；孟雪飛等［15］研究表明，脯氨酸鈣在水液相環境只能很少量地消旋，其用于生命體同補脯氨酸和鈣具有較好的安全性。目前，關于脯氨酸二價銅對映異構的理論研究未見報道，為說明在氣相、水汽相及水液相下手性脯氨酸銅（Ⅱ）是否容易保存，利用脯氨酸銅（Ⅱ）為生命體同補脯氨酸和二價銅是否安全，本工作對標題反應進行了理論研究。

1 模型選取及計算方法

Pro·Cu2+是Cu2+與Pro的O單齒配位、羧基為順式結構、五元雜環共面程度較大的最穩定構象（在討論部分給予了說明），將S-Pro·Cu2+作反應物，研究其向對映體R-Pro·Cu2+的異構。對孤立體系、水汽環境下水分子簇輔助的體系及水分子簇輔助體系的水溶劑效應分別進行研究。

采用密度泛函理論的M06［16］方法，在6-311+G（d，p）基組水平優化反應過程在雙重態勢能面上駐點物種的結構，吉布斯自由能熱校正在1個標準大氣壓（101.33 kPa）298.15 K溫度下進行。通過對過渡態［17］進行內稟反應坐標（IRC）計算［18］，確認其在勢能面上與期望的穩定點相連。在MN15［19］/6-311++G（2df，pd）理論水平計算單點能，總自由能用自由能熱校正與單點能相加獲得，勢能曲線的零勢點為該曲線上各個駐點物種的相對勢能零點。水溶劑效應是在優化和單點能計算兩個階段都采用SMD模型處理［20］。采用NBO 5.0程序［21］中的自然鍵軌道（NBO）理論和AIM 2000 程序［22］中的分子中的原子理論（AIM），計算主要駐點物種的NPA 電荷、成鍵臨界點（BCP）的電荷密度（ρBCP）、成環臨界點（RCP）的電荷密度（ρRCP）以及電荷密度的拉普拉斯值（?2ρ）。S-Pro·Cu2+在c、d 和e 通道異構的第1 個公用的S-手性過渡態記作ST1c（d，e），中間體記作S-I1c（d，e）；在c通道的手性對映體產物記作R-Pro·Cu（Ⅱ）c。5 個H2O 與T4d（e）的Cu2+配位，2 聚 水 與T4d（e）氫 鍵 作 用 的 體 系 記 作T4d（e）←5H2O·（H2O）2，其他體系表示法相似。文中計算工作采用Gaussian 16程序［23］。

2 結果與討論

優化的孤立S-Pro·Cu2+配合物的手性對映體見圖1。圖1（b）所示的R-Pro Cu（Ⅱ）與圖1（a）S-Pro Cu（Ⅱ）關于與紙面垂直的平面對稱放置，圖1（c）所示的R-Pro Cu（Ⅱ）與圖1（a）S-Pro Cu（Ⅱ）關于紙面平面對稱放置。

圖1 Pro·Cu（Ⅱ）手性對映體的幾何構型Fig.1 Geometric conformation of Pro·Cu(Ⅱ)chiral enantiomer

首先討論孤立脯氨酸銅（Ⅱ）的對映異構，然后討論水分子（簇）的作用及水溶劑效應。

2.1 孤立脯氨酸銅（Ⅱ）的對映異構

研究發現，S-Pro·Cu2+的對映異構可在α-H 直接以與銅配位的O、Cu 和N 為橋遷移的通道實現，也可以在Cu2+與羰基O 雙齒配位后，α-H 以O 以及O 和N 聯合為橋遷移的5 個主要通道實現，這5 個通道分別命名為a、b、c、d 和e。S-Pro·Cu2+的對映異構反應歷程見圖2（a和b通道）和圖3（c、d和e通道），反應過程中各物種的相對吉布斯自由能面見圖4。下面分別進行討論。

圖2 S-Pro·Cu（Ⅱ）在a和b通道的對映異構反應歷程（鍵長單位：nm）Fig.2 Reaction process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel a and b(bond length unit:nm)

圖3 S-Pro·Cu（Ⅱ）在c、d和e通道的對映異構反應歷程（鍵長單位：nm）Fig.3 Reaction process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel c,d and e(bond length unit:nm)

圖4 S-Pro·Cu（Ⅱ）對映異構反應駐點物種的相對自由能勢能面Fig.4 Relative free energy potential energy surface of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization stagnation point species

2.1.1 a 通道 第1 基元反應。S-Pro·Cu（Ⅱ）經過渡態T1a，α-氫質子9H（NPA 電荷計算表明遷移的9H 是質子）從α-碳1C 遷移到8O，異構成I1a。從S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1a，1C—9H 鍵從0.111 1 nm 拉伸至0.150 7 nm，ρBCP分別從0.267 5 a.u.銳減到0.100 2 a.u.（?2ρ<0，仍為共價鍵）；6C—8O 鍵從0.122 1 nm 拉伸至0.130 1 nm，8O—18Cu 鍵從0.196 3 nm 拉伸至0.203 4 nm；1C—9H—8O—6C的ρRCP從0 a.u.增加到0.084 1 a.u.（?2ρ＞0，成四元環）；二面角2N—1C—5C—6C 從125.9°增加到154.3°，6C—1C鍵右視順時針內旋轉42.2°，這些變化使T1a產生了221.0 kJ·mol-1的內稟能壘。

第2 基元反應。I1a經過渡態T2a，18Cu、11H和9H左右協同翻轉，分別從骨架原子N、C、O所在的準平面右側、左側和左側翻轉到對稱的左側、右側和右側，異構成I2a。從I1a到T2a，7O—6C 內旋轉60.7°，T2a產生的內稟能壘只有9.1 kJ·mol-1。

第3 基元反應。I2a經與T1a鏡像對稱的過渡態T3a，9H 在紙面里從8O 遷移到1C，異構成R-Pro·Cu（Ⅱ）a，S-Pro·Cu（Ⅱ）實現對映異構。從I2a到T3a，8O—9H鍵從0.097 2 nm拉伸至0.131 8 nm，T3a產生了215.4 kJ·mol-1的內稟能壘。

此通道的駐點物種構象及能量關于T2a鏡像對稱。

從I2a向R-Pro·Cu（Ⅱ）a異構，也可通過11H 從7O 向1C 的遷移實現，計算表明此過程能壘高于9H 從8O 向1C 的遷移（原因是11H 距離1C 較遠），為節省篇幅，本文不予討論。

2.1.2 b 通道 第1 基元反應。S-Pro·Cu（Ⅱ）經過渡態T1b， 9H 從1C 遷移到18Cu（NPA 電荷計算表明此過程遷移的是H 負離子，T1b的9H 電荷量是-0.075 e），異構成I1b。從S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1b，1C—9H 鍵從0.111 1 nm 拉伸至0.166 1 nm，ρBCP分別從0.267 5 a.u.銳減到0.069 4 a.u.（?2ρ＞0），1C—9H 變為范德華作用；1C—9H—18Cu—8O—6C 的ρRCP從0 a.u.增加到0.024 6 a.u.（?2ρ＞0，形成五元環）；二面角2N—1C—5C—6C 從125.9°增加到151.5°，6C—1C 鍵右視順時針旋轉70.6°，18Cu從羧基內側翻轉到外側，這些變化使T1b產生了153.4 kJ·mol-1的內稟能壘。T1b比T1a產生的內稟能壘低很多，主要是由于以下5 個原因：①前者是1C—9H—18Cu—8O—6C 成五元環，后者是1C—9H—8O—6C成四元環，五元環比四元環張力小，更穩定；②鍵角1C—9H—18Cu 比1C—9H—8O 小，并且1C—9H—18Cu—8O—6C 的共面性遠好于1C—9H—8O—6C；③2N—1C 和8O—6C 的ρBCP分別從0.322 2、0.337 3 a.u.顯著增加到0.346 3、0.390 6 a.u.，R-基雜環的ρRCP從0.040 0 a.u.增加到0.041 8 a.u.；④從S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1b是H 負離子從α-C 向18Cu 遷移，Cu（Ⅱ）的空軌道接收電子的能力較強；⑤從S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1b的1C—9H 鍵是從共價鍵的庫侖引力作用向非共價鍵（范德華弱作用）變化，拉伸1C—9H所需的能量會顯著減小。

第2 基元反應。I1b經過渡態T2b，亞甲基15H—4C—14H 左右翻轉，從原子N、C、O 所在平面的右側對稱地翻轉到左側，異構成I2b。從I1b到T2b，二面角2N—3C—4C—5C 從18.2°減小到0.1°，二面角微小改變所需能量很小，T2b產生的內稟能壘只有3.2 kJ·mol-1。

第3 基元。I2b經與T1b鏡像對稱的過渡態T3b，9H 在紙面里側從18Cu 遷移到1C，異構成R-Pro·Cu（Ⅱ）b，S-Pro·Cu（Ⅱ）實現對映異構。從I2b到T3b，18Cu—9H 鍵從0.149 4 nm 拉伸至0.163 5 nm，T3b產生了97.5 kJ·mol-1的內稟能壘。

b 通道的駐點物種構象及能量關于T2b鏡像對稱。

2.1.3 c、d、e 通道 第1 基元反應（公用）。S-Pro·Cu（Ⅱ）經過渡態S-T1c（d，e），亞甲基15H—4C—14H左右翻轉，從圖3 可知，2N、1C、5C 所在平面的右側翻轉到左側，異構成S-I1c（d，e）。從S-Pro·Cu（Ⅱ）到S-T1c（d，e），二面角2N—1C—4C—5C 從-27.6°增加到6.7°，S-T1c（d，e）產生的內稟能壘只有

14.4 kJ·mol-1。

1）c通道專屬的反應。

第2 基元反應。S-I1c（d，e）經過渡態T2c，9H 從1C 遷移到2N（NPA 電荷計算表明此過程遷移的是質子），異構成I2c。從S-I1c（d，e）到T2c，1C—9H 鍵從0.110 0 nm 拉伸至0.129 8 nm，二面角2N—1C—5C—6C從119.6°增加到158.7°，6C—1C鍵右視逆時針內旋轉20.3°，T2c產生了155.7 kJ·mol-1的內稟能壘。T2c比T1a產生的內稟能壘低很多，原因 有3 個： ①S-I1c（d，e）的9H 與2N 的 庫 侖 引 力比S-Pro·Cu（Ⅱ）的9H 與8O 的庫侖引力大（計算表明大2 倍多）；②從S-I1c（d，e）到T2c過程1C—9H 的拉伸幅度（0.019 8 nm）明顯小于從S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1a過程1C—9H 鍵的拉伸（0.039 6 nm）；③T2c與T1a相比，T2c的骨架原子基本共面，形成了離域的大π 鍵，構象較穩定。然而T2c產生的內稟能壘并不是很低，原因是T2c的1C—9H 鍵已經斷裂（計算表明ρBCP已不存在），1C—2N—9H 不成環（計算表明ρRCP已不存在），導致T2c不穩定。

第3 基元反應。I2c經過渡態T3c，亞甲基15H—4C—14H 左右翻轉，從骨架原子N、C、O所在平面的左側對稱地翻轉到右側，異構成I3c。從I2c到T3c，二面角2N—1C—5C—6C 從37.6°減小到0.3°，T3c產生的內稟能壘是11.5 kJ·mol-1。

第4 基元反應。I3c經過渡態T4c，10H 質子在紙面內從2N遷移到1C，異構成R-I4c，S-Pro·Cu（Ⅱ）實現手性轉變。從I3c到T4c，2N—10H 鍵從0.102 8 nm 拉伸至0.129 9 nm，T4c產生了192.5 kJ·mol-1的能量。該能壘高于第2 基元的正反應能壘許多，原因有2 個： ①I3c的穩定性好于S-I1c（d，e），T4c和T2c在勢能面的同一高度；②S-I1c（d，e）的1C—9H 紅外伸縮振動頻率（3 052.7 cm-1）小于I3c的2N—10H紅外伸縮振動頻率（3 474.5 cm-1）許多，S-I1c（d，e）的1C—9H活化程度好于I3c的2N—10H。

第5 基元反應。R-I4c經過渡態R-T5c，亞甲基15H—4C—14H左右翻轉，從圖示2N、1C、5C所在平面的右側翻轉到左側，異構成產物R-Pro·Cu（Ⅱ）c。從R-I4c到R-T5c過程只是二面角異構，所需能量很小，R-T5c產生的內稟能壘只有9.8 kJ·mol-1。

駐點物種構象及能量關于T3c鏡像對稱，S-Pro·Cu（Ⅱ）在c 通道的異構也展現了對映異構的內在美和過程美。

SPX-250B-Z生化培養箱，YXQ-LS-18SI手提式壓力蒸汽滅菌器，SW-CJ-2FD潔凈工作臺，SQP電子天平，BCD-402WDBA海爾冰箱。

2）d、e通道公用的2、3、4、5基元。

第2 基元反應。S-I1c（d，e）經過渡態S-T2md（e）或S-T2nd（e），11H 在紙面外（或內）從羧基內側轉到外側，異 構 成S-I2d（e）。從S-I1c（d，e）到S-T2md（e），7O—6C 鍵俯視逆時針旋轉98.9°，S-T2md（e）產生的內稟能壘是54.0 kJ·mol-1。相似的S-T2nd（e）產生的內稟能壘是52.9 kJ·mol-1，不再贅述。

第3 基元反應。S-I2d（e）經過渡態S-T3d（e），質子11H 從7O 遷移到2N，異構成S-I3d（e）。從S-I2d（e）到S-T3d（e）， 7O—11H 鍵 從0.097 3 nm 拉 伸 至0.118 7 nm，S-T3d（e）產 生 了128.5 kJ·mol-1的 內 稟能壘。該基元質子遷移能壘小于前面討論的質子遷移的能壘，原因有2 個： ①從S-I2d（e）到S-T3d（e）過程7O—11H的拉伸幅度較小，ρBCP從0.341 3 a.u.變為0.185 9 a. u.，其?2ρ始終為負值，7O—11H始終是共價鍵；②S-T3d（e）的2N—1C—6C—7O—11H 的ρRCP是0.044 0 a.u.，其?2ρ始 終 為 正 值，2N—1C—6C—7O—11H 成 環，過 渡 態S-T3d（e）較穩定。

第4 基 元 反 應。S-I3d（e）經 過 渡 態T4d（e），質 子9H從1C遷移到8O，構型異構成I4d（e）。從S-I3d（e）到T4d（e），1C—9H鍵從0.109 8 nm拉伸至0.135 1 nm，6C—8O 鍵 從0.127 4 nm 拉 伸 至0.130 0 nm，8O—18 Cu 鍵斷裂，二面角2N—1C—5C—6C 從119.6°增加到148.0°，6C—1C 鍵右視順時針內旋轉70.9°，T4d（e）產生了151.3 kJ·mol-1的內稟能壘。該能壘小于T1a產生的能壘許多，主要原因有2個：①T4d（e）比T1a的1C—9H—8O—6C 的ρRCP大（前者是0.088 0 a.u.，后者是0.084 1 a.u.），五元環穩定；②從S-I3d（e）到T4d（e）比S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1a，1C—9H 鍵的拉伸幅度小，T4d（e）比T1a的1C—9H 鍵ρRCP大（前者是0.147 9 a.u.，后者是0.100 2 a.u.），1C—9H鍵拉伸所需能量要少些。

第5 基元反應。相似于c 通道第3 基元，I4d（e）經過渡態T5d（e），亞甲基15H—4C—14H 左右翻轉，從N、C、O 所在平面的左側對稱地翻轉到右側，異構成I5d（e），T5d（e）產生的內稟能壘是10.2 kJ·mol-1。

接下來I5d（e）的異構分成兩個通道d和e。

3）d通道專屬的反應。

第6基元。I5d（e）經過渡態T6d，9H從8O在紙面里遷移到1C，異構成R-I6d，S-Pro·Cu（Ⅱ）在d 通道實 現 手 性 轉 變。從I5d（e）到T6d，8O—9H 鍵 從0.097 3 nm 拉伸至0.134 4 nm，T6d產生了233.0 kJ·mol-1的能壘。此能壘遠高于第4 基元正反應能壘，原因是I5d（e）的穩定性遠好于S-I3d（e）。

第8 基元。R-I7d經過渡態R-T8md或R-T8nd，10H在紙面外（或內）從羧基外側轉到內側，異構成R-I8d。從R-I7d到R-T8md，7O—6C 鍵俯視逆時針旋轉89.6°，R-T8md產生的內稟能壘是23.3 kJ·mol-1。相似的R-T8nd產生的內稟能壘是22.2 kJ·mol-1。R-T8md和R-T8nd比S-T2md（e）和S-T2nd（e）產生的能壘小很多，原因是從R-I7d到R-T8md和R-T8nd過程，10H質子的運動方向逆著偶極矩矢量，體系電場力做正功。相反，從S-INT1c（d，e）到S-T2md（e）和S-T2nd（e），體系電場力對質子的運動做負功。

結構分析表明，R-I8d同于R-I4c，其以R-I4c的異構方式構型異構成R-Pro·Cu（Ⅱ）d（c），S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道實現了對映異構，這里從略。

駐點物種構象及能量關于T5d（e）鏡像對稱，S-Pro·Cu（Ⅱ）在d 通道的異構歷程同樣展現了對映異構的內在美和過程美。

4）e通道專屬的反應。

第6 基 元。I5d（e）經 過 渡 態T6e，質 子11H 在 紙面內從2N 遷移到1C，異構成R-I6e，S-Pro·Cu（Ⅱ）實現了手性轉變。從I5d（e）到T6e，2N—11H 鍵從0.103 0 nm 拉 伸 至0.130 8 nm， T6e產 生 了193.7 kJ·mol-1的能壘。該能壘較高的原因相似于前面討論的T4c產生了較高的能壘。

第7 基元。R-I6e經過渡態R-T7me（或R-T7ne），6C—1C 鍵右視順（或逆）時針內旋轉，異構成R-I7e。從R-I6e到R-T7me（或R-T7ne），6C—1C 鍵右視順時針旋轉129.2°（或逆時針旋轉137.2°），R-T7me和R-T7ne產生的能壘分別是20.2和21.7 kJ·mol-1。

結構分析表明，R-I7e同于R-I7d，R-I7e接下來的異構同于R-I7d的異構，最后異構成S-Pro·Cu（Ⅱ）的手性對映體R-Pro·Cu（Ⅱ）e。

從圖4可以看出，S-Pro·Cu2+在b通道的對映異構最具優勢，c 通道為亞優勢通道，這兩個通道的反應活化能（氣相反應是勢能面的總包能壘，亦即表觀能壘）分別是153.4 和160.3 kJ·mol-1（在誤差允許的范圍內可以認為相同）；a、d 和e 通道為劣勢通道，反應活化能是221.1 和211.3 kJ·mol-1（在誤差允許的范圍內也可以認為相同）。153.4 kJ·mol-1已 經 接 近 極 限 反 應 能 壘167.0 kJ·mol-1［24］，氣相S-Pro·Cu2+不能實現對映異構，亦即脯氨酸銅（Ⅱ）在干燥的環境下可以保持其手性特征。由于反應能壘低于40.0 kJ·mol-1的反應可以通過分子間的碰撞過程實現［24］，因此反應物應是以S-Pro·Cu2+和S-I1c（d，e）兩種構象存在，只是前者的分布高些。

從圖4 還可看出，I2c和I3c的穩定性明顯好于S-I1c（d，e）和S-Pro·Cu（Ⅱ），原因是I2c和I3c的骨架原子基本共面性，形成了離域的大π 鍵，而S-I1c（d，e）和S-Pro·Cu（Ⅱ）則不然。

從圖4 還可看出，單齒配位的S-Pro·Cu（Ⅱ）比雙齒配位的S-I3d（e）構象穩定性好許多，原因之一是S-Pro·Cu（Ⅱ）的骨架原子共面性程度好于S-I3d（e）；原因之二是S-Pro·Cu（Ⅱ）比S-I3d（e）的18Cu的NPA電荷少許多（分別是0.975 e和1.327 e），S-Pro·Cu（Ⅱ）的18Cu的空軌道被占據得多，導致體系更穩定。

2.2 水分子（簇）對脯氨酸銅（Ⅱ）對映異構主要過程的影響及水溶劑效應

文獻［15］研究表明，水分子（簇）對非氫遷移過程的能壘影響較小，對氫遷移過程的能壘影響可能較大，因此主要討論水分子（簇）作用下的氫遷移過程。綜合前面的討論可知，S-Pro·Cu2+對映異構反應的最優勢通道b、亞優勢通道c、季優勢通道d 和e、最劣勢通道a 的表觀能壘分別來自過渡態T1b、T2c、T4d（e）和T1a，這些過渡態所在的基元反應均為氫遷移反應?；谖墨I［25］的研究經驗可知，18Cu 會與S-Pro 的羰基氧8O 及水分子的O 配位飽和，α-氫原子不能以水分子（簇）為媒介從α-碳向18Cu 遷移，水汽環境下S-Pro·Cu2+不能在氣相的優勢通道b 實現對映異構。因此，為節省篇幅，同時考慮到給讀者呈現出鏡像對稱的手性轉變過程，對水分子（簇）作用下過渡態T2c、T3c、T4c和T4d（e）、T5d（e）、T6d所在的基元反應進行討論。而對于d 和e 通道公用的第2 決速步（質子遷移反應，第3 和第7 基元），計算表明，水分子的作用使S-T3d（e）和R-T7d產生的能壘降到了溫和反應能壘84.0 kJ·mol-1［24］以下，本文不給予討論。

Cu2+的配位數是6，反應過程中的相關氣相物種是Cu2+與1 個羰基O 配位，水液相下會有5 個水分子再與Cu2+配位?？紤]到配位鍵較強，水分子與Cu2+配位后很難解離，水汽環境下的反應物及中間體等都是氣相的單體物種與水分子配位的配合物；水分子（簇）與相關物種分子的氫鍵可以通過分子的碰撞過程解離。為科學地揭示水分子（簇）對氫遷移反應能壘的影響，對水分子（簇）與主要物種的氫鍵作用一并進行討論。

2.2.1 水分子（簇）對T2c、T3c和T4c所在基元反應的影響及水溶劑效應 計算表明，對T2c和T4c所在基元反應，3 個水分子簇作H 遷移媒介并不比2個水分子簇作媒介具有優勢，為節省篇幅并使問題簡便，只討論2個水分子簇作質子遷移媒介的情況，反應歷程見圖5，勢能面見圖6，括號內的能量是水溶劑效應下的值。

圖5 水分子（簇）作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在c通道對映異構的主要過程Fig.5 The main process of S-Pro·Cu（Ⅱ）enantiomerization in channel c under the action of water molecule（cluster）

圖6 水分子（簇）及水溶劑效應作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在c通道對映異構主要過程的自由能勢能面Fig.6 The free energy potential energy surface of the main process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel c under the effect of water molecule(cluster)and aqueous solvent

第2基元，（H2O）2與S-I1·5H2Oc（d，e）的α-H和N氫鍵作用形成的中間體反應物S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e），經3質子協同非同步遷移的過渡態T2·5H2O·（H2O）2mc，實現了質子從α-C 向氨基N 的凈遷移，異構成I2·5H2O·（H2O）2mc。從S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e）到T2·5H2O·（H2O）2mc，鍵長1C—9H、37O—38H 和34O—35H 分別從0.109 6、0.100 8 和0.099 5 nm拉伸至0.142 7、0.103 0 和0.099 9 nm，二面角2N—1C—5C—6C 從125.3° 增 加 到151.9° ，T2·5H2O·（H2O）2mc產生了139.1 kJ·mol-1的能壘。這與T2c產生的能壘155.7 kJ·mol-1相比明顯減小，說明水分子起了很好的催化作用。原因有3 個：①過渡 態T2·5H2O·（H2O）2mc的1C、9H、37O、38H、34O、35H、2N 七單元成環，形成較穩定的大π 鍵（計 算 表 明 其ρRCP是0.008 1 a.u.，?2ρ＞0）；②T2·5H2O·（H2O）2mc的7 元環存在3 條較強的氫鍵（結構分析表明），增加了過渡態的穩定性；③從S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e）到T2·5H2O·（H2O）2mc，1C—9H 從0.109 6拉伸至0.142 7 nm，其ρBCP是0.121 5 a.u.，?2ρ為負值，仍是共價鍵作用，另兩個化學鍵拉伸可以忽略（而T2c的1C—9H已經斷裂，且過渡態不成環）。

水溶劑效應下的結構優化計算表明，駐點物種的結構變化不大，為節省篇幅，從略。勢能面計算表明，此基元反應的內稟能壘驟降到89.9 kJ·mol-1。此基元反應內稟能壘顯著減小的原因是過渡態比穩定點的偶極矩大很多，在強極性水溶劑的作用下過渡態變得相對穩定。

第3 基元，I2·5H2Oc經過渡態T3·5H2Oc，亞甲基15H—4C—14H 左右翻轉，從N、C、O 所在平面的左側對稱地翻轉到右側，異構成I3·5H2Oc。從I2·5H2Oc到T3·5H2Oc，二面角2N—3C—4C—5C 從39.6°減小到1.0°，T3·5H2Oc產生的能壘是9.6 kJ·mol-1。這與T3c產生的能壘11.5 kJ·mol-1比較，相對值變化很小，水分子與Cu2+的配位對R-基的形變能壘影響可以忽略。

水溶劑化的結構優化表明，駐點的結構變化不大，從略。勢能面計算表明，此基元反應的內稟能壘小幅下降到8.7 kJ·mol-1。能壘減小的原因是過渡態比穩定點的偶極矩稍大，在強極性水溶劑的作用下過渡態變得相對穩定。

第4基元，與第2基元對稱，I3·5H2O·（H2O）2nc經過渡態T4·5H2O·（H2O）2nc，質子從N凈遷移到α-C，異構成R-I4·5H2O·（H2O）2nc，S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e）實現對映異構。T4·5H2O·（H2O）2nc產生的能壘是160.8 kJ·mol-1。

水溶劑化計算表明，此基元反應的能壘驟降到62.0 kJ·mol-1，能壘驟降的原因是過渡態比反應物的偶極矩大很多，在強極性水溶劑的作用下過渡態變得相對穩定。

結合勢能面圖6 和圖4 可知，水分子（簇）的作用使S-Pro·Cu（Ⅱ）在c 通道對映異構的活化能降到143.7 kJ·mol-1（139.1 kJ·mol-1+4.6 kJ·mol-1=143.7 kJ·mol-1），水液相下S-Pro·Cu（Ⅱ）在c 通道對映異構的活化能是89.9 kJ·mol-1（水液相下反應的活化能是決速步的內稟能壘）。

2.2.2 水分子（簇）對T4d（e）、T5d（e）和T6d所在基元反應的影響及水溶劑效應 水分子（簇）作用下

T4d（e）、T5d（e）和T6d所在基元反應的反應歷程見圖7，勢能面見圖8，括號內的能量是水溶劑效應下的值。

圖7 水分子（簇）作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道對映異構的主要過程Fig.7 The main process of S-Pro·Cu（Ⅱ）enantiomerization in channel d under the action of water molecule（cluster）

第4 基元，（H2O）2與S-I3·5H2Od（e）的α-H 和8O氫鍵作用形成的S-I3·5H2O·（H2O）2md（e），經過渡態T4·5H2O·（H2O）2md（e），實現了質子從1C 向8O 的凈遷移，異構成I4·5H2O·（H2O）2md（e）。從S-I3·5H2O·（H2O）2md（e）到T4·5H2O·（H2O）2md（e），鍵長1C—9H、34O—36H 和37O—30H 分別從0.109 7、0.098 8 和0.096 9 nm 拉伸至0.170 7、0.133 2 和0.103 2 nm，二面角2N—1C—5C—6C 從120.8°增加到126.6°，T4·5H2O·（H2O）2md（e）產生了162.3 kJ·mol-1的能壘。該能壘高于T4d（e）產生的能壘151.3 kJ·mol-1，說明水分子（簇）對此基元產生了負催化作用。原因是：T4·5H2O·（H2O）2md（e）的1C—9H（ρBCP是0.065 0 a.u.，?2ρ為正值）的化學鍵已經斷裂，其八元環結構1C—9H—34O—36H—37O—30H—8O—6C 雖 已 成環，但其ρRCP僅有0.007 0 a.u.，大π 鍵強度很??；T4d（e）的1C—9H（ρBCP是0.147 9 a.u.，?2ρ為負值）的共價鍵尚未斷裂，其4元環結構1C—9H—8O—6C的ρRCP是0.088 0 a.u.，π 鍵強度較大。但T4·5H2O·（H2O）2md（e）產生的能壘并沒比T4d（e）產生的能壘高很多，原因是過渡態八元環結構存在3 條氫鍵1C—9H—34O、34O—36H—37O和37O—30H—8O。

計算表明，水溶劑效應使此基元反應的內稟能壘小幅下降到153.1 kJ·mol-1，原因同于2.2.1的討論。

第5 基 元，I4·5H2Od（e）經 過 渡 態T5·5H2Od（e），亞甲基15H—4C—14H 左右翻轉，從N、C、O 所在平面的左側對稱地翻轉到右側，異構成I5·5H2Od（e）。從I2·5H2Oc到T3·5H2Oc，二面角2N—3C—4C—5C 從40.2°減小到-0.4°，T5·5H2Od（e）產生的內稟能壘是9.0 kJ·mol-1。這與T5d（e）產生的內稟能壘10.2 kJ·mol-1比較，變化很小，水分子與Cu2+的配位對R-基的形變能壘影響可以忽略。

計算表明，水溶劑化效應使此基元反應的能壘 小 幅 下 降 到8.2 kJ·mol-1，原 因 同 于2.2.1 的討論。

第6基元，與第4基元對稱，I5·5H2O·（H2O）2nd（e）經過渡態T6·5H2O·（H2O）2nd，質子在紙面里側從8O 凈遷移到1C，異構成R-I6·5H2O·（H2O）2nd，S-I3·5H2Od（e）實現對映異構。T6·5H2O·（H2O）2nd產生的能壘是88.8 kJ·mol-1。

計算表明，水溶劑效應使此基元反應的內稟能壘小幅下降到60.9 kJ·mol-1，原因同于2.2.1 的討論。

結合勢能面圖8 和圖4 可知，水分子（簇）的作用使S-Pro·Cu（Ⅱ）在d 通道對映異構反應的活化能升高到222.3 kJ·mol-1（162.3 kJ·mol-1+60.0 kJ·mol-1=222.3 kJ·mol-1），水溶劑效應使S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道對映異構反應的活化能降到153.1 kJ·mol-1。

圖8 水分子（簇）及水溶劑效應作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道對映異構主要過程的勢能面Fig.8 The potential energy surface of the main process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel d under the effect of water molecule(cluster)and aqueous solvent

綜合前面的討論可知，水汽相下c 通道最具優勢，反應活化能是143.7 kJ·mol-1，水溶劑效應使活化能降到89.9 kJ·mol-1；d 為亞優勢通道，反應活化能是222.3 kJ·mol-1，水溶劑效應使活化能降到153.0 kJ·mol-1。143.7 kJ·mol-1接近極限反應能壘160.0 kJ·mol-1［24］，89.9 kJ·mol-1接近溫和反應能壘83.6 kJ·mol-1［24］，說明水汽相環境下S-Pro·Cu2+不容易對映異構，水液相環境下S-Pro·Cu2+容易對映異構。

3 結論與展望

在MN15/6-311++G（2df，pd）// M06/6-311+G（d，p）和MN15/SMD/6-311++G（2df，pd）// M06/SMD/ 6-311+G（d，p）雙水平對氣相Pro·Cu2+的穩定構象、對映異構機制、水分子（簇）的作用及水溶劑效應進行研究，得到如下結論：

（1）Cu2+與羰基O 單齒配位的Pro·Cu2+構象最穩定。

（2）Pro·Cu2+的對映異構可在α-H 直接以O、Cu2+、N 為橋遷移和Cu2+與羰基O 雙齒配位后α-H以O 為橋、O 和N 聯合為橋遷移5 個通道a、b、c、d和e實現。

（3）孤立的Pro·Cu2+在b 和c 通道的對映異構具有優勢，反應活化能分別是153.4 和160.3 kJ·mol-1。

（4）水汽環境下c 通道最具優勢，反應活化能是143.7 kJ·mol-1，水溶劑效應使反應活化能降到89.9 kJ·mol-1。

結果表明：Pro·Cu2+在氣固相及水汽相能很好地保持其手性特征，在水液相下容易對映異構，不能用于生命體同補脯氨酸和二價銅離子。

期待雙脯氨酸及三脯氨酸螯合二價銅在水液相下能較好地保持其手性特征，可安全地用于生命體同補脯氨酸和二價銅離子，相關工作正在進行中。