2019—2020年某院伏立康唑不良反應回顧性分析

高泉源 吳麗芳 黃燕愉 卓雙塔

伏立康唑（voriconazole，VRC）為二代新型三唑類抗真菌藥物，抗菌譜較廣，對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、足放線菌屬和鐮刀菌屬等引起的感染有效，甚至對一些氟康唑耐藥的念珠菌屬、兩性霉素B 治療無效的曲霉菌素等引起的嚴重感染均具有較好療效[1-4]。所以，雖然近年來棘白菌素類抗真菌藥物如卡泊芬凈、米卡芬凈等已得到廣泛應用，但伏立康唑在抗真菌治療領域，尤其是一些難治性的侵襲性真菌感染治療仍是一線用藥[1-2]。本院呼吸科作為結構性肺基礎疾病和晚期肺癌患者的重點?？?，收治老年人群占比較高，在安全使用伏立康唑方面具有較高借鑒因素。本研究對43 例使用伏立康唑出現不良反應（adverse reaction，ADR）的患者進行回顧性分析，為臨床安全使用伏立康唑提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2019 年1 月—2020 年12 月各臨床科室所有品種伏立康唑不良反應。本研究經本院醫學倫理委員會批準（批件號：2022022）。

1.2 方法

通過電子病歷系統，匯總收集病例的性別、年齡、合并用藥、不良反應類型、出現時間、對癥處理措施以及癥狀消失時間等，通過美康合理用藥系統統計不同劑型伏立康唑使用總例數，分析不良反應發生的特點。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據檢驗，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同品種劑型伏立康唑不良反應發生率

美康系統共搜索到517 例使用伏立康唑的病例，共發現43 例不良反應，不良反應發生率為8.32%。不同品種劑型伏立康唑使用例數和不良反應發生情況見表1，伏立康唑片劑共175 例，15 例發生不良反應，發生率為8.57%，伏立康唑注射劑共394 例，34 例發生不良反應，發生率為8.63%，伏立康唑片劑和注射劑的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.001，P=0.982）。使用進口伏立康唑（Pfizer Italia S.r.l.）共144 例，8 例出現不良反應，發生率為5.56%；使用國產伏立康唑共425 例，41 例出現不良反應，發生率為9.65%，進口伏立康唑不良反應發生率顯著低于國產伏立康唑，差異有統計學意義（χ2=10.200，P=0.001）。

表1 不同品種劑型伏立康唑使用例數和不良反應發生情況

2.2 伏立康唑不良反應性別、年齡分布

抽取的517 例使用伏立康唑病例中，男387 例，有33例發生不良反應，發生率為8.53%；女130 例，有10 例發生不良反應，發生率為7.69%，兩組發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.089，P=0.766）。其中81～92 歲的患者不良反應發生率為15.15%，在各年齡段中最高；發生不良反應的年齡段主要集中在51 歲以上，占81.40%。見表2。

表2 不同年齡段伏立康唑不良反應發生情況

2.3 伏立康唑不良反應類型

43 例伏立康唑例不良反應侵襲器官系統分布見表3，主要包括神經系統、肝膽系統、消化系統、心血管系統、皮膚系統等，其中神經系統和肝膽系統不良反應最常見，占比最高，達到77.08%。

表3 伏立康唑不良反應侵襲器官系統分布

2.4 伏立康唑不良反應出現時間及轉歸

伏立康唑不良反應發生的時間一般在10 d 以內，見表4，其中用完當天發生的有4 例，分別為神經系統（視覺、幻覺）1 例、神經系統（視覺）1 例、神經系統（頭暈）并發消化系統（惡心、嘔吐）1 例和心悸1 例。超過10 d 發生的均為肝酶異常的不良反應，有8 例。發生肝酶異常后，停藥并輔以保肝治療，肝功能均恢復正常。神經系統、消化系統、心血管系統及皮膚系統在停藥后一周內癥狀均好轉，其中3例停藥、調整滴速或換用口服后癥狀立即消失，1 例調整滴速后心悸癥狀立即消失，1 例換成口服藥后，幻覺和睡眠障礙明顯改善，1 例停用后綠視立即消失。

表4 伏立康唑不良反應出現時間分布情況

3 討論

除不同性別患者伏立康唑不良反應發生率與文獻報道不一致、高齡患者不良反應發生率與說明書不一致外，本研究結果顯示其不良反應發生特點與相關文獻和說明書基本一致，針對結果討論如下。

口服劑型有首過效應，導致生物利用度低，最終發揮作用的藥物濃度明顯下降，需要較高的服用劑量才能達到注射劑型同樣的目標濃度。但是伏立康唑口服給藥生物利用度較高，可達96%[5]，口服給藥方案和注射劑方案一致情況下，兩者血藥濃度比較接近，療效和不良反應無顯著差異。提示口服劑型的生物利用度較高，同樣都為200 mg，每12 小時1 次的口服劑型和注射劑型能夠發揮相似療效。綜合口服劑型和注射劑型的安全性考慮，建議首選口服伏立康唑，可達到同樣療效的同時，能夠避免注射劑型可能引起的安全問題。

在醫師或者藥師認知中，同一種藥品的進口和國產品種的療效和不良反應均有明顯區別，相關文獻也有報道[6]。本研究43 例不良反應中，進口伏立康唑不良反應發生率明顯低于國產劑型，得到了一致的結論。本院2019—2020 年使用的伏立康唑片和注射用伏立康唑品種均為現有集采品種，均通過一致性評價，導致其不良反應發生率高于進口品種的原因有待進一步研究。

有報道男性使用伏立康唑易發生不良反應[7]，本研究收集2019—2020 年本院使用伏立康唑的病例，并未發現不同性別的不良反應發生率存在明顯差異，考慮一些文獻僅對發生不良反應患者的性別進行對比，未分析不同性別的整體發生率。一項伏立康唑群體藥動學研究結果顯示，性別并非影響其藥動學參數的影響因素，從側面印證了本研究不同性別的不良反應發生率無明顯差異的現象[8]。

本研究同時發現高齡患者更易發生不良反應，考慮伏立康唑主要經肝臟代謝，高齡患者肝功能降低，代謝下降[9]，勢必導致血藥濃度升高，不良反應高發。所以高齡患者使用伏立康唑時，應注意合并用藥，同時配合血藥濃度監測，調整劑量，減少不良反應的發生[10-11]。伏立康唑說明書的相關研究并未發現不同年齡段安全性數據存在顯著臨床差異[5]，與本研究及其他相關文獻報道不一致，有待進一步驗證。

本院上報的伏立康唑不良反應最常見的是神經系統和消化系統，與其他文獻研究結果一致[7,12-13]。有相關報道伏立康唑聯用喹諾酮類可增加神經系統不良反應[14]，本研究有2 例神經系統不良反應患者同時使用了左氧氟沙星或莫西沙星，考慮伏立康唑和喹諾酮類藥物均可引起中樞神經系統不良反應，兩者聯用增加了神經系統不良反應的發生率。關于伏立康唑視覺障礙的不良反應，有些患者可隨著時間推移而消失，因視覺障礙對患者的生活影響比較明顯，應事先與患者溝通好，告知可能出現視覺障礙，避免患者出現緊張情況。

伏立康唑不良反應較為少見心血管系統和皮膚系統，可能引起更嚴重的臟器功能損傷，也應引起重視[15-17]。本研究1 例患者使用注射用伏立康唑出現皮疹后停用藥物，1 個月后再次使用注射用伏立康唑仍出現皮疹，調整為口服伏立康唑片，皮疹未消退，考慮皮膚系統的不良反應可能與免疫系統相關，第一次使用出現后，再次使用，不良反應出現得更為迅速和嚴重，并不會像視覺障礙等產生耐受。對于皮膚系統不良反應，醫師應引起警覺，第一次使用伏立康唑出現皮膚系統不良反應后，應避免再次使用。

通過對本院2019—2020 年伏立康唑的使用情況及不良反應發生情況進行回顧性分析，發現伏立康唑不良反應在不同劑型和性別上無顯著差異；高齡患者更易發生不良反應，在使用時更應關注可能發生的不良反應，尤其是有合并用藥時；因本研究采用回顧性研究，未得到伏立康唑血藥濃度數據，無法考察血藥濃度與其不良反應發生率的關系，有待后期進一步研究；伏立康唑不良反應可能侵襲所有器官系統，其中視覺障礙和肝膽系統最為常見，其他系統不良反應也應引起重視，尤其是皮膚系統不良反應。

綜上所述，不同年齡段患者伏立康唑不良反應發生率有顯著差異，與說明書基本一致。說明書對于不同年齡段患者的不良反應發生率研究無顯著差異，但本研究發現高齡患者更易發生不良反應，因其自身代謝和合并用藥問題，所以在高齡患者使用伏立康唑時，更應關注可能發生的不良反應。本研究結果可為不同人群伏立康唑劑型選擇標準制訂提供借鑒。