睡眠障礙對認知功能障礙及癡呆的影響及防治研究進展

王馨晨 路寬 褚晨亮

(肇慶學院食品與制藥工程學院制藥工程系，肇慶，526061)

睡眠障礙是一種嚴重危害人民身體健康的疾病，許多因素可導致其發病，但其發病機制尚不完全清楚。睡眠障礙引起的并發癥較多，本文通過對相關研究文獻的整理，總結睡眠障礙影響認知功能和癡呆的相關機制，并綜述中醫、西醫治療睡眠障礙的方法。

1 睡眠障礙的概述

睡眠障礙(Sleep Disorder，SD)是一種常見的臨床疾病，主要表現為睡眠不足、睡眠過多或睡眠期間神經運動異常，難以開始或維持睡眠，并伴有清醒時易怒或疲勞等癥狀[1]。隨著社會經濟和科學技術的迅猛發展，人們面臨的工作、生活壓力越來越大，睡眠障礙也日益演變為一種嚴重的公共衛生問題。流行病學調查發現，睡眠障礙影響了33%～50%的成年人，患病率可達10%～15%，對老年人的影響更嚴重，患病率高達30%～48%[2]。

目前,睡眠障礙按照睡眠質量或數量的標準進行定義?！毒窦膊≡\斷與統計手冊》(DSM-5)第五版指出滿足以下1條或幾條標準，會被診斷為睡眠障礙：1)難以開始睡眠；2)難以維持睡眠，特點是頻繁醒來或之后無法重新入睡；3)在臨床上會具有顯著的身體不適或器官功能障礙，甚至影響社會、職業、教育、學術、行為或其他重要領域；4)雖然有足夠的睡眠機會，但睡眠障礙仍每周至少發生3晚，并持續3個月[3]。同時，國際疾病與相關健康問題統計分類第10版中也提出，存在至少1個月的睡眠障礙的癥狀，且其癥狀不能用另一種睡眠-覺醒障礙、非法藥物使用或共存的醫學和精神障礙來解釋[2]。

睡眠障礙如果無法得到良好的治療和控制，會導致各種慢性疾病的發生率升高。持續失眠的老年人發生抑郁、焦慮以及自殺的風險明顯增加。在一項關于失眠癥狀和心臟病相互關系的薈萃分析研究中，排除了年齡及其他心血管危險因素后，發現失眠癥狀導致心臟病的風險比為1.47～3.90[4]。睡眠障礙與糖尿病、高血壓、心肌梗死甚至中風有密切關系[5]。此外，每晚睡眠5 h或更少的人與睡7～8 h的人相比，患糖尿病的風險要高2.5倍[6]。失眠也被認為是導致工傷事故、病假和工作績效下降的獨立危險因素。

2 睡眠障礙對認知功能的影響

認知功能障礙(Cognitive Dysfunction，CD)是指記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等功能中的一項或多項受損,并影響個體的日?；蛏鐣芰?，是癡呆的早期階段。CD的發病機制主要是神經遞質、神經肽、受體、神經營養因子水平異常，慢性腦損傷、慢性腦缺血等。睡眠是由快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠重復循環構成的完整睡眠框架，它在鞏固大腦的正常記憶和功能方面具有重要作用。如將這種睡眠框架打亂，形成碎片化睡眠，則會使海馬對認知能力的長期加強作用遭到損壞，并惡化行為學習任務。睡眠障礙不僅干擾γ-氨基丁酸和環磷酸腺苷這類神經通路，導致神經突觸可塑性損害，還會導致大腦的海馬體、眶額和頂葉灰質的重量下降，使腦容量減少。

睡眠障礙和認知功能障礙具有一定的相似點，研究認為，由于下丘腦萎縮導致共同神經受累，神經退行性病變，晝夜節律功能障礙，無法適當地控制和支持睡眠階段驅動。一些社區研究報告中使用匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)來評估睡眠質量，研究發現睡眠質量較差的人在工作處理能力、注意力集中、抽象問題解決、言語知識、長期記憶和視覺空間推理等方面都明顯弱于睡眠質量高的人。一些研究還表明，睡眠質量的高低直接影響認知功能障礙的患病風險，具有睡眠障礙的人群比不具有睡眠障礙的人群患認知功能障礙的風險高2～4倍。此外，睡眠剝奪和睡眠中斷會導致注意力、執行功能和處理速度的缺陷，并促發沖動、情緒不穩定和抑郁等癥狀。

不同類型的睡眠障礙可通過各種方式影響認知功能。持續性的睡眠時間縮短，可通過神經元興奮性改變，突觸可塑性降低和神經退行性改變等多種途徑使海馬體退化，認知能力下降。通過磁共振成像(MRI)和擴散張量成像(DTI)測量發現，睡眠呼吸暫?？蓪е聹y量區域的海馬體、扣帶回皮質和一些小腦區域的體積和白質完整性損失。睡眠不足會影響掌管學習記憶的關鍵神經解剖區域——海馬區的神經出現炎癥和破壞?；浊澳X中的膽堿能細胞損傷，造成維持正常睡眠模式并鞏固記憶的乙酰膽堿水平下降，因而造成認知功能障礙。白天嗜睡，晝夜節律紊亂影響多種大腦活動，包括額葉、丘腦和下丘腦的區域和腦干藍斑等區域，并且還會導致褪黑素的變化。褪黑素是一種與睡眠-覺醒周期相關的激素，具有神經保護性，由松果體以晝夜節律的方式產生，晝夜節律失調導致褪黑素分泌不足，可能是導致認知障礙的另一種機制。

3 睡眠障礙與癡呆的關系

癡呆分為血管性癡呆和非血管性癡呆，非血管性癡呆占據癡呆發病率的60%以上，而其中最為常見的是阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD)。

AD是一種具有慢性進行性和破壞性的神經退行性病變，會顯著影響人體的記憶、智力以及自理能力。AD的病因及發病機制尚未確定，但研究認為主要以β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的細胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經元纖維纏結，以及神經元丟失伴膠質細胞增生等為特征性病理改變。近來有研究認為睡眠障礙會增加AD的患病率和風險。一方面，神經元放電會加強促進Aβ的產生速度，在慢波睡眠時，這種放電速度會減少從而使Aβ生成緩慢或抑制。醒后睡眠減少導致神經元活動增加，頻繁放電促進Aβ的產生與積累。另一方面，在慢波睡眠中大腦能更有效地清除類似Aβ這類的代謝廢物，慢性睡眠限制或剝奪都可導致腦間質液中Aβ水平升高。一旦大腦中的淀粉樣斑塊形成會使睡眠-覺醒功能和晝夜節律發生破壞，這種干擾會影響正反饋循環，使睡眠不良，從而加快淀粉樣沉積，影響促進睡眠的大腦區域，形成干擾睡眠的惡性循環。

以上研究指出，睡眠在預防和改善AD癥狀方面起到了不可忽視的重要作用，但就目前的研究來看，通過改善睡眠治療AD的相關研究并不是很多，而且隨著現在社會科技的迅猛發展，人們對經濟生活的不斷高標準追求，由睡眠導致的問題層出不窮，以此為切入點預防和治療AD就顯得迫在眉睫。

4 睡眠障礙治療進展

改善睡眠障礙能更好地緩解CD和AD的進一步發展，目前，中醫西醫在治療睡眠障礙方面都具取得顯著的進展。

4.1 西醫治療

睡眠障礙在治療方面分為非藥物治療和藥物治療。由于隨著年齡的增長，衰老速度的加快，體內總水分與血漿蛋白水平減少，藥物消除半衰期和潛在不良反應風險的增加，非藥物治療成為首選治療方式，包括加強睡眠衛生教育、利用放松技巧、改善認知行為等療法被廣泛應用并取得顯著療效。

4.1.1 非藥物治療 睡眠衛生教育的干預措施主要包括避免白天小睡過多，保持規律穩定的睡眠時間表，限制可刺激神經興奮性的物質，如含咖啡因的飲料、尼古丁和乙醇等，睡前進行適當的有氧運動。當睡眠衛生教育無效時，可采取認知行為失眠療法(CBT-I)。這種療法主要由6～10個療程組成，被美國醫師學會推薦為成人失眠的一線治療方法，由經驗豐富的治療師負責糾正關于干擾睡眠的認知信念和適得其反的行為。刺激控制療法將床的使用與就寢時間重新關聯起來，設定為當一個人疲倦時，床只能用來睡覺，不能用來閱讀，工作或者輾轉反側。如果一個人在15～20 min內無法入睡，則應該離開床，并保持每天恒定的早起時間。放松技巧主要包括漸進式肌肉的緊張和放松，引導意向去冥想，使橫膈膜有節奏呼吸。

抗抑郁藥包括苯哌嗪化合物(曲唑酮)、三環類抗抑郁藥(多塞平)和血清素抗抑郁藥(米氮平)，都具有鎮靜作用。但常引起如頭暈、心律失常、體位性低血壓和潛在的陰莖異常勃起等不良反應。褪黑激素受體激動劑在臨床上用于治療老年人的失眠癥狀，不會導致老年個體對于該藥物的依賴性、記憶障礙和夜間步態不穩等不良反應。

4.2 中醫治療

睡眠障礙在中醫學中屬于失眠范疇，又稱為“不寐”“目不瞑”。其主要病機最常見的為陰陽失交、營衛不和、臟腑功能紊亂、痰熱、郁火、瘀血。治法以補虛瀉實，調和陰陽，瀉其有余，補其不足，并佐以安神定志[3,7]。此外，氣功、針灸、方劑等都在改善睡眠障礙方面取得顯著療效。

4.2.1 氣功 趙曉東等[8]在對八段錦治療失眠的研究中，發現八段錦的每一招式都能調動人體的臟腑經絡。抬高下落肢體，舒展彎曲軀干，一俯一仰調動身體氣機，升降平緩，調控有序，開合正常，被瘀血、痰熱、郁火等病因阻滯的經絡疏通暢達，氣通血散，臟腑順暢。程苗[9]在對中青年睡眠障礙人群睡眠障礙的研究中，進行了12周易筋經的練習，運用PSQI和癥狀自評量表(SCL-90)對練習易筋經后具有睡眠障礙人群的睡眠質量和癥狀改善程度進行分析。結果表明，易筋經不僅可以改善練習者睡眠障礙的情況，也提高了由于壓力導致的心理問題。黎光昇[10]在健身氣功·新編五禽戲結合放松功治療慢性失眠的研究中，將受試者分為五禽戲結合放松功組、太極拳結合放松功組、步行結合放松功組3組進行功法練習。從睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效果、睡眠障礙、催眠藥物、睡眠功能等7個方面，進行比較分析。結果發現，五禽戲能很好地改善以上方面的癥狀，對慢性睡眠具有改善作用。雖然氣功對治療睡眠障礙具有明顯療效，但是具體機制仍需要進一步研究和探索，如對氣功改善機體哪些相關指標沒有詳細的研究，或者氣功通過怎樣的規律調動機體的相關功能從而達到改善睡眠障礙的作用也需要進一步研究。

4.2.2 針灸 楊依典[11]在研究中，將具有睡眠障礙的參與者分為觀察組和對照組，觀察組采用針刺百會、四神聰2個穴位結合藥物敷貼涌泉穴，對照組采用普通針刺神門、百會、安眠、內關，并采用PSQI評分量表對治療前后睡眠狀況進行評估。研究發現，針對心腎不交型睡眠障，礙針刺百會、四神聰可有效改善睡眠情況。喬麗娜等[12]應用電針針刺對氯苯丙氨酸(PCPA)導致失眠大鼠的單穴與腧穴，對大鼠血清內源性睡眠-覺醒調節過程中涉及的相關因子進行研究分析，針刺配伍穴位可顯著改善睡眠狀況，其具體機制可能與提高血清中促睡眠因子和下調促覺醒因子的水平有關。奚晗清等[13]應用“通督調神”針法治療慢性失眠癥，將觀察組采用“通督調神”針法電針百會、神庭、印堂及雙側神門、三陰交，對照組淺刺雙側手三里、伏兔、飛揚，隔日治療1次，每周3次，連續治療4周。發現“通督調神”針法能夠有效調節下丘腦-垂體-腎上腺軸，明顯降低與該軸相關的激素促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇(CORT)的水平，從而改善睡眠狀況。

4.2.3 方劑 張如意等[14]在研究中發現，酸棗仁湯可以增加睡眠剝奪模型大鼠下丘腦GABA含量，并提高下丘腦GABAA Rα1和γ2亞單位的表達，進而達到改善睡眠障礙的作用。孫小添[15]在柴胡加龍骨牡蠣湯對氣郁質失眠患者的療效觀察中，發現觀察組患者的PSQI、多巴胺(DA)，及5-羥色胺(5-HT)明顯升高，而血清P物質(SP)顯著降低。證明柴胡加龍骨牡蠣湯具有疏肝理氣，養心安神的作用，能明顯調節神經系統，改善睡眠情況。黃運芳等[16]運用交泰丸治療失眠模型大鼠，對血清、尿液和各組織中5-HT、腎上腺素(E)、多巴胺(DA)、谷氨酸(Glu)、乙酰膽堿(ACH)、去甲腎上腺素(NE)、GABA、五羥吲哚乙酸(5-HIAA)、香草醛(HVA)這9種遞質進行檢測，除ACH、HVA外，其他7種遞質均得到改善，其中5-HT和5-HIAA的水平及5-HT/5-HIAA，治療后明顯升高。

5 小結

睡眠對人體具有重要的生理作用，如促進人體發育、緩解疲勞、維持生命、增強免疫力、保護神經神經系統等。對大腦而言，良好的睡眠不僅可以通過生物化學反應，使消耗的神經細胞物質得到補償，還能保持神經細胞的活躍，維持大腦的活力。而在睡眠障礙對認知功能障礙及癡呆的影響研究中，仍然有一些問題有待解決，如不同睡眠時間或不同覺醒時間對神經細胞的影響程度，或睡眠和覺醒不能正常交替進行時，對認知功能和癡呆有怎樣的影響？有哪些可以通過改善睡眠來治療認知功能障礙或延緩癡呆的靶點？這些問題都需要更為深入的研究和探索。