Br?nsted酸促進芳基三氮烯與萘酚的偶氮化反應：偶氮染料的高效合成

張永紅, 唐承宗, 劉永紅, 王 斌, 劉晨江,2*

(1. 新疆大學 化學學院 省部共建碳基能源資源化學與利用國家重點實驗室 石油天然氣精細化工教育部暨自治區重點實驗室 烏魯木齊綠色催化與合成技術重點實驗室,新疆 烏魯木齊 830017； 2. 新疆大學 未來技術學院,新疆 烏魯木齊 830017)

芳基偶氮是一類重要的有機結構單元,廣泛存在于超分子自組裝體系、合成染料、藥物及天然產物骨架中。由于偶氮基容易進行轉化,因此在有機合成中應用廣泛[1-3]。在早期,芳香偶氮化合物已被廣泛地用作染料,至今偶氮類染料不僅種類繁多,占整個商業染料市場的五成以上,且應用廣泛,通常用于纖維紡織印染、皮革制作與加工以及食品著色等方面。因此,近年來,此類化合物的綠色及高效合成成為有機化學的一個研究熱點[4-6]。偶氮染料傳統的合成方法包括:(1)芳基重氮鹽的偶聯反應；(2)酸催化氧化偶氮苯的瓦拉赫(Wallach)重排反應；(3)芳基肼的氧化脫氫反應；(4)芳基疊氮化合物的催化偶聯或熱分解反應；(5)芳香伯胺與芳香亞硝基化合物的米爾斯(Mills)反應。然而,大多數反應存在反應條件較為苛刻、反應底物或催化劑等不穩定、反應效率以及反應產率低等不足[4-7],在一定程度上限制了偶氮染料的合成及應用。因此,發展一種便捷高效的偶氮化合物合成方法對于拓寬偶氮染料的應用具有重要意義。

芳基三氮烯是一種多氮類有機合成砌塊,可作為偶氮源合成芳基偶氮化合物[8-12]。由于其反應位點多[13]、容易制備性質較重氮鹽更穩定的化合物[14-15]等優點,已經作為一種芳基重氮鹽的可靠替代物用于碳碳鍵和碳雜鍵的構筑[16-17],同時在碳氫鍵活化中可作為一種易修飾和離去的導向基團[18-19],以及在分析化學、有機化學、高分子化學、配位化學以及組合化學等領域也有重要應用[20-26]。

基于此,本文在課題組前期發展的離子液體促進芳基三氮烯作為穩定偶氮化試劑實現綠色偶氮化基礎上[9-12],以芳基三氮烯為芳基偶氮源,在無催化劑的溫和條件下,使用更加廉價易得的促進劑高效合成了萘酚類偶氮染料,并對其紫外-可見吸收光譜進行了研究(Scheme 1)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

UV-5300PC型紫外分光光度計。

無水乙醇、三氟乙醇(TFE)、苯胺、萘酚及其衍生物、亞硝酸鈉、四氫吡咯、磺胺甲惡唑、鹽酸、四氟硼酸、六氟磷酸等。所用試劑均為分析純。

1.2 芳基三氮烯底物的合成(以1-苯基三氮烯的合成為例)

將苯胺(0.93 g, 10.00 mmol)加入干燥潔凈的100.00 mL圓底燒瓶,并置于0 ℃冰水浴降溫至5 ℃以下。在攪拌下緩慢滴加2.00 mL濃鹽酸酸化,隨后稱取11.00 mmol亞硝酸鈉并溶于5.00 mL冷水后,緩慢將亞硝酸鈉溶液滴加至反應體系中,5 min滴畢。為使重氮化反應充分,反應混合物在冰水浴中繼續攪拌反應10 min,得到芳基重氮鹽酸鹽。在反應體系中滴入分散有四氫吡咯(10.00 mmol)的1.20 M碳酸鉀溶液(10.00 mL),室溫攪拌0.5 h后,抽濾粗產物轉移至100.00 mL圓底燒瓶中,用熱乙醇進行重結晶,即可得到所需的芳基三氮烯產物(Scheme 2)。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

1.3 Br?nsted酸促進偶氮染料的合成

將芳基三氮烯1(0.24 mmol)、萘酚2(0.20 mmol)和1.00 mL三氟乙醇溶劑加入到10.00 mL反應管中。然后將22.00 μL六氟磷酸(HPF6, 60.00%水溶液,0.16 mmol)溶于1.00 mL溶劑后緩慢滴入反應管中,在室溫下攪拌3 h。薄層色譜監測反應完成后加入10.00 mL水,隨后將反應液轉移至100.00 mL的分液漏斗中,用乙酸乙酯(3×10.00 mL)萃取。合并有機相并用無水硫酸鎂干燥、過濾、濾液減壓濃縮,最后用柱層析色譜分離純化(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=100 ∶1～20 ∶1,V∶V)得到產物3(Scheme 3)。

2 結果與討論

2.1 條件篩選與優化

本研究選擇1-苯基三氮烯1a與β-萘酚2a作為模板底物,之后對反應條件進行優化(表1)。起初,本研究使用乙醇作為溶劑,對不同種類的Br?nsted酸促進劑進行了篩選(Entries 1～4),結果顯示,當促進劑為HPF6(60%水溶液)時,以86%的分離收率得到目標產物。隨后,選擇HPF6作為最優促進劑,并對不同的溶劑進行考察(Entries 3, 5～7),結果表明,以三氟乙醇為溶劑時,能以91%的分離收率得到目標產物(Entry 7)。在確定促進劑種類后,本文對促進劑的用量進行考察(Entries 7～9),發現當使用0.8 eq. HPF6時,反應效果最好,可以96%的分離產率得到目標產物。但是促進劑用量的升高或降低都會使反應的產率下降。最后,本文對反應物的摩爾比例進行考察,結果發現，當投入β-萘酚和芳基三氮烯的量分別為0.20 mmol(1 eq.)和0.24 mmol(1.2 eq.)時,產率能達到99%(Entry 11)。

表1 反應條件優化

2.2 底物的普適性

在得到最佳反應條件后,本文對反應底物的普適性進行了探索,結果如Scheme 4所示。首先,對α-萘酚和β-萘酚進行了考察,發現兩者均能與1-苯基三氮烯反應,并以優秀的產率得到相應的產物。此后,對芳基三氮烯苯環上的不同取代基進行了考察(3b～3n)。結果表明,取代基在苯環的不同位置(鄰、間和對位)反應都能夠順利發生,且不論是給電子基、吸電子基或大位阻基團反應都能高效進行,并且相應的偶氮化產物都能以優異的產率(90%～99%)獲得。此外,鹵素取代基(3e,3g,3k)、含有活潑氫的取代基(3m)以及多官能團取代(3n)的底物亦能獲得很好的分離收率,此結果進一步說明該方法具有很好的底物普適性。同時,本文對產物的紫外可見吸收光譜進行了測試,發現目標產物偶氮化合物的最大吸收波長位于472～500 nm的區間,且摩爾吸光系數大于104,該現象為目標分子偶氮染料分子中的π-π*電子躍遷所引起。此外,α-萘酚偶氮化產物相比β-萘酚偶氮化產物的最大紫外吸收波長有所紅移。產物偶氮染料分子苯環鄰、間和對位為推電子基團取代時,最大吸收波長相對吸電子基團取代略有紅移。

Scheme 4

2.3 磺胺藥物后修飾

為了證實該方法學的實用性,本文將該偶氮化方法用于藥物的后修飾。由于磺胺藥物具有較好的抗菌性和抗腫瘤活性,早在五十年前,磺胺類藥物已經在臨床上大量使用[27]?；诖?本文期望該偶氮化方法應用于磺胺類藥物的后修飾中,以期望獲得生物活性熒光探針分子。實驗操作如下:根據本課題組前期報道的方法[10-11],以磺胺甲惡唑為原料合成基于磺胺的芳基三氮烯1o。隨后在HPF6的促進下,與β-萘酚反應,以較高的產率得到了偶氮化產物3o(Scheme 5)。

Scheme 5

Scheme 6

2.4 反應機理的探究

本文根據實驗數據和前期工作[10-11],提出了該偶氮化反應可能的反應機理(Scheme 6)。首先,HPF6的質子與二級胺上的孤電子對結合,從而活化芳基三氮烯1a,得到基于芳基三氮烯的季銨鹽中間體A。隨后,釋放出一分子的四氫吡咯,轉化為芳基重氮鹽B,該芳基重氮鹽中間體可以作為親電試劑與親核試劑萘酚2a反應生成醌式結構中間體C。最后,醌式結構中間體C通過脫質子互變異構生成目標產物,質子被六氟磷酸根負離子捕獲生成六氟磷酸。

在Br?nsted酸HPF6的促進下,以芳基三氮烯為偶氮源,三氟乙醇作為溶劑,在溫和的無金屬催化下實現了萘酚的高效偶氮化反應。通過紫外-可見吸收光譜對目標偶氮化合物進行表征,其最大吸收波長為472～500 nm(DMSO),摩爾吸光系數為3.90×104～1.14×105。該反應具有反應條件溫和、原料易制備、促進劑廉價易得、產率高、底物普適性廣和操作簡便等優點。