認知衰弱的非藥物干預研究進展

蔣志瓊

川北醫學院附屬醫院老年科，四川南充 637000

衰弱和認知障礙均是老年綜合征最常見的臨床表現，嚴重影響老年患者的健康狀態。越來越多的研究表明，身體衰弱和認知障礙實際上是不可分割的，衰弱會增加未來認知功能下降的風險，而認知障礙會增加衰弱的風險，使衰弱者的認知功能更差等，認知和衰弱在一個與衰老相關的衰退周期中相互作用、相互影響。鑒于兩者之間的密切關系，提出了認知衰弱（cognitive frailty，CF）的概念。CF相較于器質性認知障礙存在一定的可逆性，已成為健康老齡化的新目標。近期國內外進行了較多的非藥物干預研究，但相關方面的系統綜述國內報道較少，故本文就CF 的非藥物干預情況進行綜述。

1 認知衰弱的定義

2004 年，CF 被用來泛指增齡性認知障礙、與其他疾病相關的認知障礙或癡呆前狀態。直至2006 年，在一篇綜述中CF 才被定義為一種臨床綜合征，特指輕度認知障礙和暴露在血管危險因素下具有類似癥狀的個體，隨后發展為癡呆，特別是血管性癡呆。2013 年，國際營養與衰老學會和國際老年學與老年病學協會對CF 的定義達成了共識，CF 被認為是一種異質性臨床綜合征，以認知儲備減少為特征，與生理性腦衰老不同，是由于個人的身體狀況而不是伴隨的神經疾病導致的認知障礙。其診斷標準為：①同時存在身體衰弱和認知障礙，且臨床癡呆評分（CDR）=0.5；②排除合并阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）AD 源性癡呆或其他類型癡呆。但是，無論在臨床還是研究中，均難以區分認知障礙是由神經退行性疾病還是身體因素造成的，一方面，排除神經退行性疾病的特征性生物標志物檢查過于昂貴和耗時；另一方面，老年人群中神經退行性疾病和非神經退行性疾病常同時并存。因此，有研究者提出在定義可逆性認知衰弱，特別是年輕患者，有必要評估淀粉樣蛋白、tau 蛋白和神經元損傷的生物標志物。

目前認為CF 的提出有助于更好地理解老年人衰老的機制和過程，CF 也被認為是發生在與年齡相關的認知變化和神經退行性疾病之間的中間階段，是神經退行性疾病的前兆，具有一定的可逆性，是預防和干預病理性衰老及其不良后果的新靶點。

2 認知衰弱的評估工具

CF 目前仍沒有獨立的評估工具，沿用的是衰弱及認知的評估量表。衰弱評估常用的有Fried 衰弱表型、FRAIL 量表等。另有研究者通過聯合身體衰弱和老年抑郁量表的部分項目構建了新的生物-心理-社會衰弱模型，結果顯示對癡呆具有顯著預測價值。認知的評估除CDR 外，常用的有MMSE 量表、MoCA量表以及修訂的長谷川癡呆量表等。最近有研究者通過可穿戴傳感器測量的步態來識別CF，發現雙任務步速結合步態不穩、步幅長、雙支撐力參數用于識別CF 的特異度及敏感度均較高，有望成為其潛在的數字生物標志物。目前研究并未表明哪種評估工具能更好地指導臨床，建議根據評估工具特點及研究實際情況選擇。

3 認知衰弱的流行病學及不良健康結局

CF 的患病率在不同研究中結果不一致，從2.5%到50%。近期在一篇針對社區老人的系統評價中，認知衰弱的總患病率為9%，亞組分析顯示，男性為11%，女性為15%，2012 至2017 年為6%，2018 至2020 年為11%，CF 患病率有增加趨勢。

CF 預示著更差的不良健康結局。意大利老齡化隊列的研究表明，可逆性CF 者隨訪3.5 年，癡呆風險增加2.30 倍；隨訪7 年增加2.12 倍，全因死亡率增加1.39 倍，且不受血管危險因素和抑郁狀態的影響。Bu等采用固定效應模型的Meta分析顯示，與健康老人相比，CF 患癡呆的風險增加3.66 倍，全因死亡率增加1.93 倍。如皋長壽與衰老人群的隊列研究結果顯示，CF 3 年內跌倒2 次及以上的風險明顯升高，女性、高齡、文盲和抑郁均是跌倒的危險因素。我國一項針對住院患者的多中心研究也顯示65 歲及以上CF 者出院后30d 發生跌倒的風險明顯增高。一項為期4 年共納入405 名老人的研究結果顯示，CF 增加了557%的住院風險，增加了262%的使用手機能力下降和208%的購物能力下降風險。此外，我國一項針對2549 名60 歲以上農村空巢老人的調查發現，與子女相距較遠的CF者更容易合并情緒問題，產生自殺想法?？偟恼f來，CF 者癡呆轉化、跌倒、再入院、死亡風險更高，更易出現生活能力下降和情緒問題。但是在一項針對記憶疾病患者研究中，隨訪3 年的研究中，與非CF 者相比，CF 與認知下降和癡呆的發生無關，考慮其原因與CF 人群的異質性有關，如不同的ApoE4攜帶，可能會影響MCI 患者的認知軌跡。

4 認知衰弱的非藥物干預

CF 存在多領域受損，既往針對衰弱及認知的研究認為多種干預措施對衰弱及認知均有改善，且多領域干預比單領域干預更有效。CF 進展為癡呆的風險升高，但具有可逆性的特點，理論上可以從預防性干預措施中獲益，也是癡呆早期干預的靶點。近期，針對CF 國內外進行了大量的干預研究。

4.1 基于病理生理機制探討的干預措施

CF 作為一種異質性老年綜合征，發病機制尚未明確。多項證據支持CF 的發病涉及多系統問題：慢性炎癥、下丘腦-垂體軸應激反應受損、線粒體功能障礙、氧化應激、神經內分泌功能障礙、能量代謝失衡和內分泌改變、干細胞/生長細胞因子衰竭、腸道微生物群改變等?；谄洳±砩頇C制的分析，有研究者提出了臭氧及間充質干細胞對CF 治療的科學背景及理論依據，但有待進一步的實驗證實。營養狀況是衰弱的一個基本組成部分，有研究者提出了類胡蘿卜素作為具有不同生物學特性的微量營養素在認知（前）衰弱患者治療中的有力證據，建議在多領域、個性化的生活方式策略中進一步研究整合類胡蘿卜素干預措施。

4.2 體育鍛煉對CF 衰弱及認知的改善

Liu等對久坐的CF 老人進行了24 個月結構化、中等強度的體育鍛煉后發現，其認知障礙和衰弱程度明顯降低，基線水平增高未影響結局。雖然IL-6 被認為是“老年病學家的細胞因子”，與衰弱和認知障礙密切相關，但它可能不是CF 的最佳炎癥指標。未來的研究需要評估更多種生物標志物。Chen等對某養老院的CF 患者進行了12 周的奧塔哥（Otago，OEP）鍛煉，結果表明OEP 組與對照組的身體功能和心理狀況更佳，可能的機制分析認為OEP 的下肢關節負重訓練可以刺激身體增加蛋白質的需求，減緩下肢肌肉力量下降進程。OEP包含的12 個平衡運動通過訓練大腦、肌肉和神經的協調，提高身體的本體感覺及平衡功能。此外，OEP作為一種規律性、系統性活動，簡單、強度適中，為老年人創造了一種輕松舒適的運動氛圍，有助于緩解大腦皮層過度興奮引起的抑郁，從而促進心理健康。Yoon等給予CF 患者持續4 個月的高速阻力訓練，顯著改善了患者的認知功能（處理速度和執行功能）、身體功能（步態速度）和肌肉力量（握力、膝關節伸直力）測試的表現。葉明等給予老年CF 者包含有氧運動、抗阻運動、平衡訓練和柔韌訓練的多組分運動訓練，干預3 個月及6 個月后均觀察到6min 步行時間減少，握力增加，Fried 衰弱表型評分減少，MoCA 評分增高。此外，患者的食物攝入量、營養指標均有改善，且持續時間較長。另一項包括耐力、力量、協調、平衡和柔韌性運動的多成分運動，鍛煉組的步態速度和簡易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）評分顯著改善，存活者簡易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）得分增加，ADL 及工具性ADL亦有改善。

4.3 中國傳統運動對CF 的功能改善及機制分析

林慧穎等對CF 患者進行了24 周的八段錦運動干預，結果顯示規律性八段錦運動能明顯改善CF老人的整體認知功能和身體功能。進一步的腦血流動力學檢查提示該運動對CF 認知功能的改善，可能與其改善左側大腦后動脈收縮期峰值血流速度的血流動力學參數有關。另一項類似的研究也顯示，24周規律性八段錦運動能顯著改善CF 的整體認知功能、記憶力及執行功能及衰弱指數、握力、體脂肪率、基礎代謝等亦有改善。功能磁共振成像發現干預組的突顯網絡–默認網絡的功能連接強度增加，突顯網絡–中央執行網絡功能連接強度下降，中央執行網絡–默認網絡的功能連接強度下降，提示八段錦運動調整了三重腦網絡的功能連接，可能是其實現身心同調的重要機制。另一項研究認為八段錦運動對CF 的改善與其改變海馬左旁下托、海馬-杏仁核移行區、右側角回一區等亞區的結構可塑性有關。

4.4 可穿戴設備及虛擬現實平臺對CF 干預的可行性及效果分析

既往有研究表明，輕體力活動不能改善衰弱，但是中到高強度體力活動（moderate to high intensity physical activity，MVPA）則能改善患者的衰弱?？熳呤抢夏耆颂岣進VPA 的一種可行的體育活動形式。有研究發現通過佩戴電子設備的移動健康干預措施對老年CF 患者進行運動干預是可行的，移動健康干預能增加CF 患者的步行和MVPA 時間，而且增加的程度足以改善其衰弱。較長時間的MVPA 可以改善CF 及健康對照的認知功能，但CF 組的效應值更大。Kwan等探討了虛擬現實平臺對CF 干預的可行性及效果，干預組在虛擬現實平臺上同時進行認知訓練（即認知游戲）和運動訓練（即騎健身器），模擬老年人的日常生活活動；對照組在平板電腦上接受認知訓練（即認知游戲），在現實生活中接受運動訓練。8 周后干預組認知功能改善明顯高于對照組，兩者的衰弱改善相似，但干預組的完成率更高，因而認為虛擬現實訓練對于CF 老年人也是可行且安全的。

4.5 多領域干預

最近在馬來西亞進行的一項多領域干預“WE-RISE 試驗”，結合既往針對身體衰弱及認知的干預研究結果，選擇最優的包括認知訓練、飲食指導、社會心理支持在內的干預措施，其發表的部分研究結果顯示，干預組個體更活躍、功能活動更獨立、心理幸福感、自我感覺生活有意義和受尊重程度更佳。

5 展望

進來年隨著人口老齡化的加劇，CF 患病人數亦有增加，CF 預示著更高的癡呆轉化和更差的不良健康結局，癡呆不可逆轉，但CF 卻具有潛在的可逆性特征，因此成為癡呆早期干預的靶點。目前多項研究提示各種傳統的體育鍛煉，信息化、技術化的干預措施能改善CF 的身體衰弱及認知功能，但研究針對的人群及評估使用的工具存在異質性，干預后結局指標分析亦不同，因而有必要進行進一步的系統性評價，為CF 的干預提供更高級的證據。此外，增齡相關的營養問題被認為是CF 的促發加重因素，而營養干預本身作為一種多領域的干預措施，能夠在生物學、臨床和社會水平上提供益處。因此包括營養干預在內的多領域干預：促進體育活動、認知刺激和訓練、健康的飲食習慣（如地中海飲食）、戒煙、保持良好的情緒穩定、積極和社會融合的生活方式、最佳的每日睡眠、維持最佳體重和代謝控制（包括控制血脂異常、糖尿病和血壓）等，是否能對CF 患者帶來更大的臨床獲益是未來的研究方向。