ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的臨床病理特點及預后分析

嚴珊珊，王永南，唐 璜，郭玉娟

臨床醫師常將免疫組化檢查ER陽性腫瘤細胞>10%為ER陽性乳腺癌，作為內分泌治療的適應癥[1]。2010年ASCO/CAP將ER陽性乳腺癌判斷標準改為ER陽性腫瘤細胞≥1%，2020年ASCO/CAP將ER陽性腫瘤細胞1%～10%稱為ER弱陽性乳腺癌[2]。ER陽性判斷標準的改變是將ER弱陽性乳腺癌納入內分泌治療的適應癥，然而有一些研究結果顯示此類患者對內分泌治療無效[3]。因此，本文著重探討ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者的臨床病理特征和預后，從而為患者治療方案的制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年1月～2019年12月廣東省婦幼保健院收治的乳腺癌病例，患者均為女性。納入標準：(1)均經病理診斷為浸潤性乳腺癌，有完善的ER、PR及HER-2免疫組化檢測，且HER-2陰性；(2)未行新輔助治療；(3)已行手術治療，且臨床分期為cT1-3N0-1M0。排除標準：(1)未按治療規范完成術后輔助化療、放療等治療；(2)既往患有乳腺癌或其它部位惡性腫瘤；(3)妊娠期乳腺癌和雙側乳腺癌。合計納入1 444例符合標準的乳腺癌，患者年齡21～89歲，中位年齡47歲。所有患者術后均按規范治療后，輔以放、化療等。

1.2 試劑ER、PR及HER-2抗體及通用型二抗，均購自Roche公司。FISH探針由北京金菩嘉公司提供。

1.3 免疫組化檢測ER和PR的表達標本常規取材，置于10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片。免疫組化檢測采用標準化的全自動染色方法(Ventana系統)，每張切片均設有陽性及陰性對照。每張切片均由兩名高年資病理醫師采用雙盲法判讀。ER、PR結果判讀參考相關指南[4]。ER和PR陽性為整張切片中≥1%的腫瘤細胞核著色，陰性為<1%的腫瘤細胞核著色，當ER腫瘤細胞核著色1%～10%時定義為ER弱陽性。

1.4 免疫組化及FISH檢測HER-2的表達HER-2免疫組化檢測方法同上，判讀標準參考相關文獻[5-7]，其中HER-2 3+為陽性，1+/0為陰性，而2+則行FISH檢測。FISH檢測若基因拷貝數擴增則為陽性，反之為陰性。

1.5 隨訪采取門診復查或電話隨訪，末次隨訪時間為2021年5月1日，隨訪率100%。

1.6 統計學分析采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。應用χ2檢驗比較臨床病理特征及治療方式的差異，用Kaplan-Meier生存曲線進行單因素生存分析，Log-rank檢驗分析生存曲線的差異，用Cox回歸模型進行多因素生存分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組乳腺癌的臨床病理特征乳腺癌分組：ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌172例，三陰型乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)138例，ER>10%且HER-2陰性乳腺癌1 134例。三組乳腺癌患者在年齡、是否絕經、腫瘤直徑及腋窩淋巴結轉移狀態等的差異，均無統計學意義(P>0.05)；而組織學分級差異有統計學意義(χ2=140.933，P<0.01)，但ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組的組織學分級差異無統計學意義(χ2=2.983，P=0.084，表1)。

表1 各組乳腺癌的臨床病理特征[n(%)]

2.2 各組乳腺癌的治療特征三組乳腺癌患者在手術方式和放療差異無統計學意義(P>0.05)，而在是否化療、化療方案以及內分泌治療差異有統計學意義(P<0.05)。ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組在是否輔助化療(χ2=3.091，P=0.079)及輔助化療方案(χ2=2.855，P=0.240)差異無統計學意義。ER弱陽性HER-2陰性組接受內分泌治療的比例高于TNBC組(χ2=26.649，P<0.001)，低于ER>10%且HER-2陰性組(χ2=1 050.420，P<0.001，表2)。

表2 各組乳腺癌的治療特征[n(%)]

2.3 各組乳腺癌患者的預后本組1 444例乳腺癌患者隨訪時間12～96個月，中位隨訪時間52個月，無瘤生存率(disease-free survival, DFS)為94.9%，總生存率(overall survival, OS)為99.3%。其中TNBC組DFS為92.0%，OS為98.6%；ER弱陽性HER-2陰性組DFS為90.7%，OS為97.7%；ER>10%且HER-2陰性組DFS為95.9%，OS為99.6%。三組間的DFS(χ2=8.525，P=0.014)和OS(χ2=8.838，P=0.015)差異有統計學意義(圖1)，ER>10%且HER-2陰性組患者的預后最好；而ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組間的DFS(χ2=0.200，P=0.655)及OS(χ2=0.481，P=0.483)差異無統計學意義。ER弱陽性HER-2陰性組有16例復發轉移，4例患者死亡；TNBC組有11例復發轉移，2例患者死亡；ER>10%且HER-2陰性組有47例復發轉移，4例患者死亡。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線比較ER弱陽性HER-2陰性組、TNBC組以及ER>10%且HER-2陰性組的DFS(A)和OS(B)的差異

2.4 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的預后相關因素分析單因素生存分析發現：ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者的預后與年齡、是否絕經、腫瘤直徑、腋窩淋巴結狀態、組織學分級、手術方式、化療、化療方案、放療及內分泌治療均無明顯相關性(P>0.05，表3)。進一步將這些因素納入多因素生存分析發現：上述參數均不能作為其預后的獨立影響因素(P>0.05，表4)。

表3 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者預后的單因素分析

表4 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者預后的多因素分析

3 討論

2010年ASCO/CAP將ER≥1%判讀為陽性，接受內分泌治療的乳腺癌患者相比之前增加約2%。有研究顯示ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者即使接受了內分泌治療，其預后仍與TNBC相似，未能從內分泌治療中獲益[8]。然而，仍有一些研究表明ER弱陽性乳腺癌可能從輔助內分泌治療中獲益[9-10]。因此，ER弱陽性乳腺癌是否需行內分泌治療仍存在爭議。

2010年以前，臨床上大部分以免疫組化ER≤10%判讀為ER陰性，當免疫組化ER和PR均≤10%且HER-2陰性時，通常會將其歸為TNBC。與其它乳腺癌亞型相比，TNBC易發生復發和遠處轉移，是最難治療、預后最差、病死率最高的乳腺癌，早期TNBC治療的主要手段是手術、放療和化療。一些研究表明，ER弱陽性乳腺癌與ER陰性乳腺癌有相似的臨床病理特征[11-12]。本實驗也發現ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC在患者年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移狀態、組織學分級等臨床病理特征無明顯差異，并且兩者在預后也類似，而ER>10%且HER-2陰性患者的組織學分級及預后，優于ER弱陽性HER-2陰性患者，提示ER弱陽性，HER-2陰性乳腺癌與TNBC在臨床病理特征及預后有相似性。有學者曾通過基因表達模型將48%的ER弱陽性乳腺癌歸為ER陰性組，DNA甲基化研究進一步證明ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC具有高度相似的DNA甲基化模式[13-14]。甚至一些研究指出，ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌和TNBC具有相似的遺傳性特征[15]。上述研究從臨床病理特點、預后、基因表達以及遺傳學等均證實ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC具有相似的特征。在局部治療方面(如手術方式、放療)，TNBC和ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者無明顯差異。在全身系統治療方面，TNBC和ER弱陽性HER-2陰性患者組接受的化療方案相似。Fujii等[16]將3 055例Ⅱ期或Ⅲ期HER-2陰性原發性乳腺癌患者納入新輔助化療研究，發現ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者在病理完全緩解和預后與TNBC類似，并建議將此類乳腺癌歸入TNBC可能更具有臨床意義。Oncotype Dx復發評分(RS)通常用于指導早期ER陽性乳腺癌輔助治療的決策，ER弱陽性乳腺癌經Oncotype Dx檢測后其復發風險與ER陰性乳腺癌類似，有研究顯示此類患者在內分泌治療中獲益較小[17-19]。本組ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌有少部分患者(17.4%)接受了內分泌治療，但內分泌治療未能改善其預后，也可能與本組接受內分泌治療的ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌病例數較少有關。盡管近期一些研究顯示ER弱陽性乳腺癌可能從內分泌治療中獲益，但在2021年圣加侖共識中，仍無明確的建議推薦內分泌治療ER陽性的閾值[20-21]。

總之，ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的臨床病理特點與TNBC無明顯差異，兩者化療方案類似，盡管該類型患者接受內分泌治療的比例比TNBC高，但預后仍與TNBC相似，預后低于ER>10%且HER-2陰性乳腺癌。目前，內分泌治療在ER弱陽性乳腺癌中的應用還需要進一步分析。