基于OCTA分析妊娠期高血壓患者產后視網膜微循環的變化

孫鵬華，趙曉燕，湯明霞，劉 虎

0 引言

妊娠期高血壓綜合征(pregnancy-induced hypertension syndrome，PIH)是發生在妊娠20wk以后至產后2wk，以高血壓、水腫、蛋白尿為主要臨床特征的妊娠期疾病。其包括：妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期和子癇[1]。它是孕產婦特有的一種全身性疾病，在我國發病率約為9.4%～10.4%[2]。該疾病是造成孕產婦、胎兒和新生兒死亡的一個主要原因?；加蠵IH的孕婦，在懷孕期間發生胎盤早剝、腦血管事件、器官衰竭和彌散性血管內凝血的風險較大，同時還容易造成胎兒在宮內發育遲緩、早產和宮內死亡[3]。懷孕后因為激素、代謝、生理機制的變化和全身血壓升高，會破壞靶器官(如腦、腎、肝、眼等重要器官)的微循環結構。病情嚴重的患者常出現的全身癥狀有頭暈、頭疼，甚至抽搐、昏迷；同時伴隨視力下降或模糊、視野缺損等眼部癥狀的出現，其最常見的眼部并發癥是高血壓性視網膜病變、滲出性視網膜脫離和皮質盲[4]。視網膜作為活體唯一能觀察到微血管的部位，眼底檢查便成了判斷PIH患者眼底病情發展的重要手段，視網膜眼底病變的嚴重程度常作為是否終止妊娠的重要依據[5-6]。既往通過熒光素鈉或吲哚菁綠血管造影，證明病情較重的PIH患者存在視網膜病變。然而血管造影雖然可以很好地評估血管的功能結構是否異常，仍存在不良反應的風險，一般不建議使用[7-8]。

近年來，隨著新型眼部成像方式——光學相干斷層掃描成像(optical coherence tomography，OCT)和光學相干斷層掃描血管成像技術(optical coherence tomography angiography，OCTA)的出現，使非侵入性定量分析視網膜結構和血流數據成為可能。該項技術具有可重復性、無創性和便捷客觀快速成像等優勢[9-11]。它的計算數據依賴于血管面積和血管密度的測量，是真實血流的替代指標，并且這些參數已被證明其重復性和再現性是可靠的[12-14]。利用OCTA對PIH患者進行眼底檢查，可以有效地評估PIH患者病情的嚴重程度，同時又避免了熒光血管造影技術對孕產婦和胎兒存在的潛在風險。目前國內外已有一些研究利用OCT或OCTA測量評估PIH患者視網膜及脈絡膜的厚度和微循環變化，而利用OCTA研究PIH患者產后視網膜、脈絡膜區的微循環變化較為缺乏。故本研究使用OCTA測量PIH患者產后黃斑和視乳頭區域淺層毛細血管密度，以及黃斑區、視乳頭神經纖維層和脈絡膜厚度，為進一步探索PIH患者視網膜微循環的變化規律提供依據。

1 對象和方法

1.1對象收集了2017-08/2020-04在泰州市人民醫院產科明確診斷為PIH的患者19例(PIH組)、正常妊娠女性23例(HPW組)及未妊娠女性19例(CNPW組)，共計61例。研究對象納入標準：(1)年齡20～40歲；(2)雙眼矯正視力在1.0及以上；(3)眼壓10～21mmHg；(4)等效球鏡度低于-5.0D；(5)所有妊娠女性均在產后6mo以上接受眼部檢查；(6)血壓：收縮壓：90～139mmHg,舒張壓：60～89mmHg。排除標準：(1)既往明確有相關眼部疾病如黃斑疾病、視神經疾病、眼部外傷及內眼手術史；(2)既往有系統性疾病如慢性高血壓、心臟病、糖尿病、高血脂、腎病、血管炎、中樞神經系統疾病等；(3)OCTA檢查信號強度小于7。所有檢查項目均已征得研究對象本人或家屬知情同意，本研究嚴格遵守《赫爾辛基宣言》，并經本院倫理委員會審查批準。

1.2方法入組對象均采用標準對數視力表檢查視力，電腦驗光儀(Topcon，KR-800)驗光，非接觸式眼壓計(Topcon，CT-800)測量眼壓，免散瞳眼底照相機(Nikon，Optos)拍攝眼底，生物測量儀(Zeiss，IOL Master)測量眼軸長度(AL)。在本研究中，OCT及OCTA檢查，使用Zeiss Cirrus 5000進行數據采集。OCTA模式下分別采用Angiography 3mm×3mm、Angiography 6mm×6mm，對以黃斑中心凹為中心的3mm×3mm范圍內，以視乳頭為中心的6mm×6mm范圍內視網膜淺層血管圖像進行采集。使用設備內置的Carl Zeiss-FORUM Viewer系統量化分析黃斑中心凹、旁中心凹及直徑3mm完整圖像的視網膜淺層毛細血管密度(superficial capillary plexus vessel density，SCP-VD)及黃斑中心凹無灌注區面積(foveal avascular zone，FAZ)，見圖1；視盤中心區域及以視盤中心以外直徑3mm區域，及視盤為中心直徑3mm區域以外直徑6mm區域，視盤6mm完整區域的SCP-VD，見圖2。OCT模式下分別采用：Optic Disc Cube 200×200測量視神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度，見圖3；Macular Cube512×128測量黃斑區厚度，見圖4；HD 5 Line Raster 模式下，標尺測量脈絡膜厚度，見圖5。以上檢查均由同一位操作熟練的醫務工作者完成。

圖1 黃斑區3mm范圍內各區域SCP-VD分布 A：妊高組；B：正常妊娠組；C：非妊娠組。三組SCP-VD比較差異無統計學意義(P>0.05)。

圖2 視乳頭6mm范圍內各區域SCP-VD分布 A：妊高組；B：正常妊娠組；C：非妊娠組。三組SCP-VD比較差異有統計學意義(P<0.05)。

圖3 視神經各區域纖維層厚度分布 A：妊高組；B：正常妊娠組；C：非妊娠組。三組纖維層厚度比較差異有統計學意義(P<0.05)。

圖4 黃斑區各區域厚度分布 A：妊高組；B：正常妊娠組；C：非妊娠組。三組黃斑區厚度比較差異有統計學意義(P<0.05)。

統計學分析：使用統計學軟件SPSS20.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，方差分析后的進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況比較三組受試者等效球鏡度(SE)和AL比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。PIH組和HPW組兩組年齡差異無統計學意義(P>0.05)，但均較CNPW組年齡增大(P<0.001)，見表1。

表1 三組一般情況比較

2.2黃斑區SCP-VD和黃斑無灌注區面積分析PIH組、HPW組和CNPW組黃斑區3mm范圍內各分區SCP-VD差異均無統計學意義(P>0.05)。PIH組的黃斑FAZ較HPW組和CNPW組增大(P<0.05)，HPW組和CNPW組FAZ差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 黃斑區3mm范圍內各分區SCP-VD和FAZ面積的比較

2.3視乳頭旁SCP-VD比較三組受試者在視乳頭旁部分區域血管密度的差異有統計學意義(P<0.05)。視乳頭整環(ER)、視乳頭外環(OR)、視乳頭外環鼻側(NO)區域SCP-VD，PIH組高于HPW組和CNPW組(均P<0.05)。以上三個區域HPW組和CNPW組間SCP-VD差異均無統計學意義(P>0.05)。其余區域SCP-VD差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 視神經6mm范圍內各區域SCP-VD比較

2.4RNFL厚度和黃斑區視網膜厚度及脈絡膜厚度的分析在RNFL的各區域，上方、下方、鼻側及平均RNFL厚度，三組差異均無統計學意義(P>0.05)。顳側RNFL厚度三組間有統計學意義(P<0.05)，PIH組較HPW組和CNPW組明顯變薄(均P<0.05)，HPW組和CNPW組間無統計學意義(P>0.05)。三組平均黃斑中心區視網膜厚度(central macular thickness，CMT)差異有統計學意義(P<0.05)，其中PIH組較HPW和CNPW組明顯變薄(均P<0.05)，HPW組和CNPW組間差異無統計學意義(P>0.05)。三組中心凹下脈絡膜厚度(central choroid thickness，CCT)差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 視乳頭各區域神經纖維層厚度、黃斑各區域及脈絡膜厚度分析

3 討論

本研究通過OCTA深入分析產后6mo以上PIH患者黃斑和視乳頭區域血管密度的變化及黃斑區、視乳頭纖維層和脈絡膜厚度的變化，可對PIH患者產后進行遠期的預后判斷，為進一步研究產后PIH患者眼后段視網膜、脈絡膜區的微循環改變提供重要依據。既往有研究證明PIH會造成視網膜血流的改變[14]。對于視乳頭和視網膜血管，其有一個不受自主神經系統影響的自動調節系統，使得其在全身血壓更高時，能夠同時維持血管的張力[15]。而脈絡膜系統缺乏自主調節功能，其由交感神經控制，全身血壓升高會引起代償性的交感神經反應，從而損害了脈絡膜血管系統[16]。

在本次研究中，對黃斑區FAZ進行測量，結果顯示PIH組黃斑中心凹FAZ較其他兩組明顯變大(P<0.05)。黃斑中心凹區域的血液供給主要來自于脈絡膜循環系統，當全身血壓升高時，脈絡膜血流量與全身血流量成比例增加，尚未對視網膜和脈絡膜的結構和功能造成明顯的影響。但隨著病情的發展，進入PIH的中后期，其所引起的流向全身重要組織器官的輸出量明顯升高，進一步造成全身血管容積增加，外周血管擴張。由于過度灌注導致脈絡膜毛細血管受損，引起血管源性組織水腫，伴脈絡膜閉塞，最終引起反常灌注減少，脈絡膜缺血和梗死[17-18]。本次研究中，三組受試者FAZ比較差異有統計學意義，提示PIH患者即使在產后6mo，全身血壓恢復正常，其黃斑中心凹區域的脈絡膜毛細血管可能還是發生了不可逆的損傷。

既往研究顯示，部分PIH患者在產后血壓平穩后才會出現眼底病變，主要考慮到產后內分泌和免疫水平波動較明顯，及妊娠期胎盤釋放的一些激素[19]。因此，為避免以上因素的干擾，本次研究PIH組入組條件，均為產后6mo以上。

在這次研究中，三組視網膜SCP-VD差異無統計學意義(P>0.05)。由于視網膜有一個獨立的不受自主神經系統影響的自動調節系統，當全身血流動力學發生明顯變化時，為抵抗血壓的增高，視網膜有很強的自動調節能力。同時本次研究中發現，視乳頭整層6mm區域、外層、下外側、鼻外側區域血管密度均有統計學意義(P<0.05)，PIH組高于HPW組和CNPW組。我們認為盡管視乳頭也存在自動調節功能，但其自動調節能力容易受到全身血流動力學變化的影響，當生理極限被突破，會出現相應區域血流學的改變，造成灌注損傷，導致視乳頭部分區域的組織損傷。Ciloglu等[14]通過對55例子癇前期患者、43例健康孕婦和38例健康未孕者進行研究認為，子癇前期組的視網膜淺、深層的毛細血管密度均低于健康未懷孕組，子癇前期組的視乳頭區血流淺、深層密度顯著高于正常妊娠組、健康未孕組。而Urfaloglu等[20]對于27例子癇前期患者、26例健康孕婦和25例健康未孕組的研究則認為視網膜淺、深層的毛細血管密度差異無統計學意義，子癇前期視乳頭血流面積低于正常妊娠組和健康未孕組。我們認為目前關于PIH是否對視網膜及視乳頭的血管密度造成影響，還存在爭議。由于本研究納入研究對象均在產后血壓及激素水平恢復平穩后進行眼科檢查，視網膜在正常情況下，有強大的自動調節系統，維持血流量平衡[18]，而視網膜的自動調節能力可能比視乳頭更強。最終，在產后6mo，三組受試者的視網膜血管密度差異無統計學意義，視乳頭血管密度部分區域組間差異有統計學意義。

此外，本研究發現三組CMT差異有統計學意義，PIH組最低。Demir等[21]發現中心凹和中心凹旁的視網膜厚度增加，猜測妊娠可能導致液體潴留在視網膜。與其相反，Atas等[22]發現子癇前期組和健康妊娠組相比，黃斑旁中央區和中心凹中心厚度下降。本研究提示PIH患者在產后血壓恢復后，可能仍然存在部分區域的視網膜微循環障礙和視網膜萎縮[23-24]，最終導致了視網膜厚度的降低。

Lee等[22]認為血壓升高對脈絡膜的影響早于視網膜，子癇前期的患者脈絡膜明顯增厚，主要是由脈絡膜靜脈過度充盈引起。但Atas等[22]和Sayin等[26]認為由于脈絡膜血管痙攣，導致子癇前期患者CCT明顯比健康妊娠組薄。與上述研究不同，本次研究三組間CCT無統計學意義，可能原因如下：(1)對于PIH組的研究是在產后6mo后，產婦的血壓、內分泌水平均已恢復到平穩狀態，脈絡膜形態結構得以恢復；(2)本研究PIH組的入組對象包含妊娠期高血壓和子癇前期，由于樣本量偏小，弱化了PIH對脈絡膜的影響。故需擴大樣本量進一步研究，以明確不同嚴重程度患者脈絡膜的變化情況。既往通過熒光造影和吲哚青綠血管造影的研究已表明，大多數視網膜損傷是由脈絡膜血管系統的改變引起的，包括脈絡膜的閉塞和梗死，故為進一步明確PIH對脈絡膜造成的病理性損害在產后是否持續存在，在后續研究中檢測脈絡膜的微循環狀況是很有必要的[27-28]。

既往研究中也發現還有其他因素可能會影響視網膜微循環結果：(1)在年齡與視網膜血管密度相關性研究中，Park等認為視網膜血管密度與年齡呈負相關性[29-31]，但Gadde等又認為視網膜血管密度與年齡無相關性[32-34]。本次三組研究對象年齡24～40歲，雖然PIH組和HPW組的年齡無統計學意義，但CNPW組年齡客觀上均小于PIH組和HPW組。本次研究中，在SE和AL無統計學意義的情況下，PIH組的部分區域視網膜血管密度仍高于HPW組和CNPW組，且HPW組和CNPW組間無明顯差異。(2)PIH疾病的嚴重程度可能也會對視網膜血管密度造成不同的影響，既往的研究主要報道了子癇前期對視網膜血管密度的影響[14]，本次研究人群中，PIH組入組對象主要是產后6mo血壓恢復平穩后的子癇前期產婦，病情程度較輕的妊娠期高血壓患者所占比例較少。因此，在本研究中，子癇前期患者可能是導致PIH患者產后視網膜血管密度發生改變的主要原因。

本研究首次報道了PIH患者在產后6mo后的視網膜微循環數據，發現PIH患者黃斑FAZ大于HPW組和CNPW組，視乳頭部分區域血管密度升高，CMT降低，說明PIH患者即使在產后6mo，各項指標均恢復正常，仍存在部分區域的視網膜和脈絡膜結構和功能的異常。同時本次研究存在一定的局限性，主要有以下幾點：(1)研究樣本量較少，可能對結果造成一定的偏倚；(2)在后續的研究中，我們將進一步擴大樣本量深入探討年齡，不同程度的PIH對視網膜微循環參數的影響；(3)既往有研究報道關于PIH脈絡膜血管密度指數(choroidal vascular density index，CVI)的變化[35]，但受限于檢測儀器，本次研究只能測得到視網膜和視乳頭淺層毛細血管密度，未能監測到深層毛細血管的血流情況及脈絡膜毛細血管的血管密度。

綜上所述，本研究發現PIH患者產后視網膜部分區域血管密度與HPW及CNPW組間均存在差異，提示PIH對視網膜微循環的影響可能在產后仍持續存在。