影響癌性腸梗阻病人預后的多因素分析

程 威， 黃雨樺， 王 劍， 李幼生

（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院普外科，上海 200011）

目前，癌性腸梗阻(malignant bowel obstruction,MBO)已成為臨床常見的腸梗阻類型之一，常由胃腸道原發惡性腫瘤本身或術后復發轉移所致，也可由腹腔、盆腔惡性腫瘤壓迫或侵犯腸道所致。與MBO相關的常見腹腔腫瘤是結腸直腸癌和卵巢癌[1]。據研究，晚期結腸直腸癌MBO患病率為24%，晚期卵巢癌MBO患病率為42%[2-3]。乳腺癌和黑素瘤是與MBO相關的常見腹腔外腫瘤[4]。結腸直腸癌病人中有7%～29%首發癥狀表現為急性腸梗阻[5]。由于MBO存在較高的患病率及致死率，其臨床特點和治療一直是關注和爭論的焦點[6-7]。

MBO病情危重、復雜，其治療措施有保守治療、內鏡或外科手術治療[8]。目前國外的研究大部分集中于MBO的治療方式[9-10]，很少有對其預后相關因素進行分析，國內相關的研究更少。本研究觀察MBO不同治療方式的長期療效，并對MBO的預后因素進行評估和分析。

資料與方法

一、一般資料

收集我院自2013年6月至2019年6月間，診斷為MBO病人的資料。所有出院診斷為“腸梗阻”的病歷均再次回顧性復習，最后確診為MBO的病人納入本研究。診斷為腸梗阻1 177例，排除非腫瘤因素引起的腸梗阻972例，由腫瘤引起的腸梗阻205例，其中2例術后病理證實為良性腫瘤，故共203例MBO病人納入本研究，其中得到有效隨訪143例(70.4%)。

二、標準依據和診斷

符合MBO和臨床協議委員會國際會議提出的定義標準[11]：①存在腸梗阻的臨床證據；②位于屈氏韌帶以下的腸梗阻，包括小腸梗阻和結腸梗阻；③腹腔原發癌，且腹腔內有未根治性切除的病灶；④非腹腔內原發癌引起明確的腹腔內疾病。

腸梗阻診斷：①臨床癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、肛門停止排氣排便，腹部體格檢查可聞及腸鳴音亢進；②X線影像學檢查發現階梯狀液平面，或CT檢查發現腸管擴張狹窄的移行段，即近端腸管擴張，遠端腸管狹窄空虛[12]。

三、排除標準

①不能進行有效隨訪；②由非腫瘤因素或良性腫瘤引起的腸梗阻，如腸扭轉、術后粘連性腸梗阻，手術病理檢查為非惡性腫瘤引起的梗阻。

四、資料收集與隨訪

設計隨訪表格。以統一的表格形式記錄病人的一般資料、病程記錄、手術記錄以及隨訪登記表。電話隨訪至2019年9月1日。

五、研究終點和生存質量評分

隨訪的終點時間為病人死亡或隨訪終止日期。主要終點為病人生存情況及生存時間，包括手術、內鏡等治療后的時間。次要終點為病人治療后3個月的生活質量評估等。病人的生存質量以生活質量評分[13](quality of life,QOL)、卡氏評分[14](Karnofsky performance scale，KPS)(百分法，0～100 分，10 分為一個等級)、美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)功能狀態評分[15][Zubrod-ECOG-世界衛生組織 (World Health Organization,WHO)performance status,ZPS，5 分法]指標來評估。其中QOL滿分為60分，生活質量極差為≤20分，差為 21～30 分，一般為 31～40 分，較好為 41～50 分，良好為51～60分。

六、預后因素分析

MBO預后分析的因素如下：性別、年齡、腫瘤分期、相關實驗室指標、生長抑素與腸內外營養的使用及治療方式，手術還是非手術治療。

七、統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。以平均值和標準差表示定量變量。其中性別、腫瘤分期、原發或繼發轉移、合并癥數量、生長抑素使用、腸內外營養使用、是否手術作為計數資料處理。年齡、白細胞、紅細胞、血紅蛋白、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總蛋白、白蛋白、前白蛋白、住院時間、QOL、ZPS、KPS作為計量資料處理。用Kaplan-Meier曲線和對數秩檢驗進行生存分析。用Cox回歸模型逐步法分析相關危險因素。采用R軟件引用多因素分析中有意義的因素構建列線圖，并繪制出校準曲線，以驗證列線圖的準確性。曲線越接近參考線，說明符合度越好。隨機抽樣采用Bootstrap法重復取樣。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、病人基本資料

203例病人中，男117例 (57.6%)，女86例(42.4%)，平均年齡(67.9±15.4)(16～96)歲，＜60 歲59例(29.1%)，60～69歲 85例(41.9%)，≥80歲 59例(29.1%)。 平均住院時間為(18.9±13.1)(1～87)d。主要臨床表現為腹痛(111例，54.7%)、腹脹(89例，43.8%)、惡心嘔吐(70例，34.5%)、停止排氣排便(89 例，43.8%)、排便困難(26 例，12.8%)。梗阻位于小腸52例(25.6%)，位于結腸 139例(68.5%)，小腸、結腸均有梗阻12例(5.9%)。腫瘤來源主要為消化系統(174例，85.7%)，以及婦科(15例，7.4%)、泌尿系統 (5例，2.5%)和其他或來源不明 (9例，4.4%)。導致MBO的腫瘤主要為結腸直腸癌(143例，70.4%)、胃癌 (19例，占9.4%)、卵巢癌 (7例，3.4%)，還有小腸惡性腫瘤(5例，2.5%)、宮頸癌(4 例，2.0%)、前列腺癌(3 例，1.5%)、腫瘤性質不明(3例，1.5%)。其他腫瘤(19例，9.4%)包括直腸間質瘤(1例)、胰腺癌(2例)、膽管癌(1例)、膽囊癌(1例)、闌尾腺癌(2例)、腹膜后纖維肉瘤(1例)、腹膜后神經內分泌腫瘤(1例)、輸卵管癌(2例)、子宮內膜癌(2例)、腎癌(1例)、膀胱癌(1例)、淋巴瘤(2例)、肺癌(2例)。在143例結腸直腸癌中，以左半結腸(56例，39.2%)和直腸(43例，30.1%)為主，右半結腸36例(25.2%)，位置不明6例(4.2%)，還包括2例(1.4%)合并癌(1例直腸癌合并升結腸癌，1例盲腸癌合并乙狀結腸癌)。原發腫瘤111例(54.7%)，繼發轉移腫瘤92例(45.3%)。

二、治療情況

病人入院后均行禁食、胃腸減壓等治療。有54例使用生長抑素，32例腸內營養，56例腸外營養(見表1)。手術治療129例(63.5%)，其中3例內鏡放置腸梗阻導管后再手術，6例內鏡放置腸道支架后再手術。非手術治療74例(36.5%)，其中內鏡放置腸道支架4例，放置腸道支架10例，其余60例行保守治療。行手術治療指征為梗阻較嚴重，急需解除梗阻或經保守治療后未見明顯好轉。未手術的原因多為病人高齡、腫瘤廣泛轉移、基礎情況較差，難以行手術治療，或病人及其家屬拒絕手術。

表1 2013年至2019年使用生長抑素和腸內、外營養情況（n）

三、隨訪結果

203例病人得到隨訪143例(70.4%)，其中手術治療93例(65.0%)，非手術治療50例(35.0%)。截至2019年9月1日隨訪，死亡86例(60.1%)，生存57例(39.9%)。86例死亡病人的平均生存時間為(26.5±3.1)(0.1～38.3)個月，3、6、12 個月生存率分別為 67.8%(97 例)、58.0%(83 例)、50.3%(72 例)。

四、單因素回歸預后分析

使用Cox回歸對143例病人性別、年齡、腫瘤分期、實驗室指標、合并慢性病數量、生長抑素使用、腸內外營養使用、住院時間、術后3個月生活質量評分，進行單因素分析(見表2)。結果顯示，病人預后與年齡(P=0.679)、性別(P=0.153)、血小板(P=0.168)、CRP(P=0.235)、總蛋白(P=0.175)、合并慢性病數量(P=0.376)、住院時間(P=0.879)及生長抑素使用(P=0.870)、腸內營養(P=0.501)、腸外營養(P=0.175)相關分析,差異均無統計學意義。病人預后與腫瘤TNM分期(P＜0.001)、腫瘤原發或繼發轉移(P＜0.001)、白細胞(P=0.023)、紅細胞(P＜0.001)、血 紅 蛋 白 (P=0.001)、ALT(P=0.023)、AST(P=0.005)、白蛋白(P＜0.001)、前白蛋白(P＜0.001)、是否手術治療(P=0.013)、治療后3個月生活質量評分(包括 QOL、ZPS、KPS)(P＜0.001)等相關。 腫瘤分期晚、存在繼發轉移、白細胞水平高、紅細胞水平低、血紅蛋白水平低、ALT水平高、AST水平高、白蛋白水平低、前白蛋白水平低、未行手術治療、治療后3個月生活質量評分差，均提示預后差。

表2 與癌性腸梗阻預后相關因素的單因素Cox回歸分析

五、多因素回歸預后分析

對單因素分析具有顯著差異的危險因素且具有明確臨床意義的指標，納入多因素Cox風險回歸模型，進一步尋找獨立預后危險因素。將腫瘤TNM分期、原發或繼發轉移、血紅蛋白、白蛋白、ALT、AST、是否手術引入Cox風險回歸模型，進行逐步分析。結果顯示，腫瘤TNM分期(P=0.003)、白蛋白水平 (P=0.001)是影響MBO預后的獨立危險因素(見表 3)。

表3 與癌性腸梗阻預后相關因素的多因素Cox回歸分析

六、構建列線圖

通過R軟件引入部分有意義的預后因素繪制列線圖(見圖1)，來預測MBO病人的生存期。

圖1 多因素預測MBO病人生存期的列線圖

七、驗證列線圖

采用內部驗證方法，對模型進行驗證。采用Bootstrap法從143例隨訪病人中隨機抽取40例，對上述列線圖進行驗證，繪制預測3、6、12個月總生存的矯正曲線(見圖2)，以驗證列線圖內部真實性。X軸為列線圖預測的MBO生存率，Y軸為研究隊列中實際觀察到的生存率。對角線即模型可完全正確預測實際生存率，是一種理想情況。根據校準圖，該模型曲線與理想參考線比較接近，未觀察到預測生存率與實際生存率的顯著偏差，兩者間差異無統計學意義(P=0.98)，說明此列線圖驗證的一致性較好，未發生較大偏移。

圖2 列線圖預測3、6、12個月總生存率的一致性驗證

討 論

MBO是目前臨床上常見的腸梗阻之一，病情復雜，治療較為棘手。目前對MBO相關預后因素的研究較少。本研究回顧性分析近6年MBO病人的入院情況、治療方案、住院時間和總體生存率。

MBO多為機械性腸梗阻[13]，主要病理生理變化表現為梗阻近端的腸管擴張。大量的食物、消化液和氣體無法下行，導致水、電解質紊亂[14-15]，從而引起與MBO相關的癥狀，如本研究描述的腹痛、腹脹、惡心嘔吐、停止排氣排便、排便困難等。如前所述，與MBO相關的常見腹腔內腫瘤是結腸直腸癌和卵巢癌。本研究也發現MBO病人常見的腫瘤為結腸直腸癌、胃癌，大體與之相符。有研究指出[16]，結腸直腸癌發生MBO的75%以上梗阻位置在脾曲遠端，最常見的部位是乙狀結腸，本研究結果與此一致。

MBO治療措施有保守治療、內鏡或手術治療等。近年來生長抑素(如奧曲肽)的使用在MBO治療中越來越重要。研究指出[17]，奧曲肽可顯著減少胃液的引流量，使大部分病人擺脫胃腸減壓，在晚期MBO病人非手術治療中具有重要作用。也有研究表明[18]，與安慰劑組相比，奧曲肽在治療72 h內未能顯著減少嘔吐，但多變量分析確實發現奧曲肽組的嘔吐次數明顯減少。在無更多研究前，仍建議在臨床允許的情況下使用奧曲肽[19]。本研究也發現，近2年對生長抑素的使用明顯增多。即便在本研究的單因素分析中，生長抑素的使用與MBO的預后無相關性，但生長抑素可抑制胃酸分泌、抑制胃腸道多種激素分泌、減少消化液產生，因而在此類病人中被廣泛推薦。另外，腸內、外營養支持也越來越受到臨床醫師的重視。目前，積極保守治療仍是治療MBO的重要方式。

本研究發現，是否手術治療是影響MBO預后的危險因素之一，但并非獨立危險因素。研究表明，手術可改善MBO病人的生存率[20]。但是，非手術治療的病人，可能由于存在嚴重合并癥、腫瘤晚期廣泛轉移或其他手術禁忌證，而無法行手術治療。這些因素本身就提示預后不良，后續需進一步研究分析，來評估手術治療和非手術治療以及不同的手術方式對其預后的影響。

已有研究證實，低蛋白血癥和營養不良與MBO病人術后高死亡率有關[21]。研究指出，低蛋白血癥會增加院內死亡率[22]。本研究評估影響MBO相關的預后因素發現，當腫瘤分期較晚、存在繼發轉移、白細胞水平較高、紅細胞水平較低、血紅蛋白水平較低、ALT水平較高、AST水平較高、白蛋白水平較低、前白蛋白水平較低、術后3個月生活質量評分較差，均提示預后很差。其中腫瘤分期、白蛋白水平是影響MBO預后的獨立危險因素。因此，改善MBO病人的貧血、肝功能、營養狀況和感染情況等對改善其預后具有重要意義。

同時，根據多種預后因素，繪制列線圖，設計相關模型(見圖1)，以預測MBO病人的生存期，可更好地指導臨床對MBO病人的預后評估和精準治療。納入腫瘤是否原發、腫瘤分期、白蛋白、血紅蛋白水平4個因素。其中腫瘤分期、白蛋白水平是影響MBO預后的獨立危險因素，而腫瘤是否原發與腫瘤分期有良好相關性。白蛋白對早期營養狀況的改變比較敏感，長期機體消耗、營養不良導致貧血發生，故納入此4個指標來評估。

總之，MBO病人病情危重，預后差，治療非常困難。MBO因梗阻部位、梗阻程度、腫瘤分期分級、病情急緩以及病人本身伴隨的基礎疾病等因素差異甚大，治療主要目標是減輕癥狀[23]。無論是姑息治療還是手術治療，都應遵循個體化治療原則[24]。應評估每例病人的預后因素，根據具體情況和個體化原則來制定療方案，盡量改善其預后情況。