經皮二尖瓣鉗夾術在二尖瓣反流治療中的研究進展

鄭 錆，曹 宇

昆明理工大學附屬醫院/云南省第一人民醫院心臟大血管外科，云南 昆明 650200

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是中國原發性或繼發性瓣膜病變中最常見的瓣膜疾病之一，也是最常引起心力衰竭的原因之一。據統計，35歲以上人群嚴重MR的發病率約為0.68%[1]。目前尚無關于中國MR的準確流行病學統計數據，但通過潘文志等[2]的流行病學數據估測，在中國，需要接受治療的MR患者約750萬例，其中，重度MR患者約550萬例。相關研究發現，在中國，至少有40%的中度或重度MR患者是老年住院患者，其通常伴有基礎疾病，心功能較差，因此，手術風險高[3]。然而，相對于二尖瓣置換術（mitral valve replacement，MVR）而言，經皮二尖瓣鉗夾術具有更加微創、恢復較快及手術病死率較低等特點，具有極大的發展前景。

1 MR的病因及分型

MR根據病因可分為原發性MR和繼發性MR。葉蘊青等[3]的研究發現，在老年MR患者中，原發性MR的常見病因是退行性MR（29.7%）、風濕性MR（5.3%）等；繼發性MR的常見病因是缺血性MR（25.5%）、功能性MR（23.0%）等。原發性MR主要由二尖瓣的一種或多種解剖結構異常所致，主要表現為瓣葉脫垂、腱索斷裂等。繼發性MR是由于各種原因（如缺血性心臟?。е碌淖笮氖抑貥嫴涣?，繼發性小葉栓結和二尖瓣環解剖結構逐漸改變，最終影響其二尖瓣的結構完整，因此，繼發性MR的程度可以隨著血流動力學的變化而變化。

目前，國際上較常用的MR功能性分型主要分為3種類型[4-5]：Ⅰ型，瓣膜運動正常，瓣膜本身無明顯病變，主要由于繼發性瓣環擴張導致二尖瓣相對性的關閉不全，如擴張型心肌病繼發的功能性MR。Ⅱ型，瓣膜運動過度，常見于腱索冗長、斷裂等原因導致的瓣膜脫垂。Ⅲ型，瓣膜運動受限，常見于風濕性心臟瓣膜損害、退行性病變導致的瓣葉鈣化（Ⅲa型）及缺血性心臟?。á骲型）。

2 MR的外科手術治療

目前，外科手術修補仍是原發性和繼發性中重度MR的主要治療方法。大多數中重度MR患者經過外科手術進行二尖瓣修復或置換后，其心功能得到明顯改善，提高了術后遠期生存率[6]。然而，外科手術的創傷性較大，約50%需要進行外科手術治療的MR患者因高齡、心功能衰竭或者合并多種系統性疾病導致手術風險過高[7]，并且二期MR手術并未被證明能夠提高患者的生存率[8]，因此，需要創傷性較小的治療方法進行替代。

3 MR的經皮二尖瓣鉗夾術治療

經皮二尖瓣鉗夾術基于外科手術中二尖瓣葉緣對緣修復術的原理，使用一個特殊的二尖瓣鉗夾器經外周血管到達心臟，在三維超聲的引導下將二尖瓣兩葉的中部縫合，從而將1個反流的孔改變為2個，進而改善或消除MR[9]。截至目前，經皮二尖瓣鉗夾術是迄今為止治療MR最常用的介入治療手段。據統計，2013—2016年，經皮二尖瓣鉗夾術的手術數量每年約增長84.4%[10]。經皮二尖瓣鉗夾術最早于2003年于歐洲成功實施[11]。2013年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）開始批準經皮二尖瓣鉗夾術用于治療原發性MR和繼發性MR[12]。根據2017年美國心臟病學會/美國心臟協會（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）發布的瓣膜性心臟病指南[13]，若成功且持久修復二尖瓣，那么二尖瓣修復術優于MVR，因此，經皮二尖瓣鉗夾術作為新的MR治療技術逐漸被人們重視。

選擇合適的MR患者是保證經皮二尖瓣鉗夾術治療有效性與安全性的前提，但并不是每例MR患者都適合采取經皮二尖瓣鉗夾術進行治療。經皮二尖瓣鉗夾術的適應證包括以下幾個方面[14]。（1）中重度MR；（2）有癥狀患者的左室射血分數≤25%或左室收縮末期直徑≥55 mm；（3）無癥狀患者需滿足以下1項或多項：①左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）為25%～60%；②左室收縮末期內徑≥40 mm；③新發的心房顫動；④休息時肺動脈收縮壓≥50 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）或運動時肺動脈收縮壓≥60 mmHg。（4）瓣膜解剖：①二尖瓣開口面積≥4 cm2；②二尖瓣腱索未出現斷裂；③二尖瓣無環狀鈣化，瓣葉結構正常；④若瓣葉存在小葉連枷，小葉連枷寬度＜15 mm，或連枷間隙＜10 mm；⑤若瓣葉存在小葉栓系，則垂直接合深度應＜11 mm或水平接合長度＞2 mm。

經皮二尖瓣鉗夾術在手術高風險MR患者中具有明顯的治療優勢，并且依然能保持相對較高的安全性和有效性。一項血管內瓣膜邊緣對邊緣修復研究Ⅱ（endovascular valve edge-to-edge repair studyⅡ，EVERESTⅡ）研究納入了279例MR患者，其中，80%接受手術的患者進行二尖瓣修復術，其余患者接受MVR，隨訪結果顯示，術后12個月的病死率約為3%，其中，接受二尖瓣修復術和MVR患者的住院病死率分別為1.5%和6.0%；中重度或重度MR在二尖瓣修復術后12個月的復發率約為4%，再手術率約為3%[14]。一項薈萃分析結果表明，盡管接受經皮二尖瓣鉗夾術患者的手術風險較高，但二尖瓣鉗夾術組和手術修復組患者的術后30 d病死率分別為1.6%和3.1%，術后1年生存率分別為91.5%和92.7%，差異均無統計學意義[15]。另一項薈萃分析結果顯示，3821例患者經皮二尖瓣鉗夾術后30 d的病死率為2.8%，術后1年的病死率為17.4%[16]，與Nickenig等[17]、Vakil等[18]的研究結果（經皮二尖瓣鉗夾術后1年的病死率分別為15.3%、15.8%）相似。Vakil等[18]的研究發現，選擇二尖瓣鉗夾術的MR患者的術后30 d病死率較高（4.2%），與Wan等[19]的研究結果[術后30 d病死率較低（1.7%）]相反，分析其在一定程度上與MVR患者的篩選條件不同相關。由此可見，經皮二尖瓣鉗夾術后早期病死率為0.7%～7.0%[20-23]。上述研究中，經皮二尖瓣鉗夾術與MVR的術后病死率之間無顯著的統計學差異。Pibarot等[24]通過MitraClip經皮治療對功能性二尖瓣反流的心力衰竭患者的心血管結局評估（cardiovascular outcomes assessment of the MitraClip percutaneous therapy for heart failure patients with functional mitral regurgitation，COAPT）試驗分析發現，與單純藥物治療相比，隨訪2年內，行MVR患者的心力衰竭住院率和全因死亡率均降低。Khader等[25]的研究發現，雖然MVR組與經皮二尖瓣鉗夾術組患者術后的生存率相似，但經皮二尖瓣鉗夾術組患者術后MR的復發率卻高于MVR組患者，該結果應該謹慎解釋，因為在選擇患者時，與MVR組患者相比，經皮二尖瓣鉗夾術組患者的病情更加危重（更高的年齡、更低的射血分數和更高的預測病死率）。盡管存在較高的風險，但經皮二尖瓣鉗夾術后患者的生存率可能會高于進行MVR的患者。關于有效性指標分析，韓丹等[26]進行的薈萃分析發現，經皮二尖瓣鉗夾術后瓣膜反流分級為3～4級的患者比例較治療前降低（17.4%vs96.9%），術后心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者比例較治療前降低（10.8%vs78.7%），治療后患者6 min步行距離較治療前增加了（134.11±11.97）m。Eleid等[27]的研究發現，接受MVR患者的住院時間明顯縮短，患者通常于1～2 d內出院，在提供成本效益的同時促進患者康復。然而，兩種治療方法具有不同的缺點。經皮二尖瓣鉗夾術的主要缺點是術后容易出現二尖瓣反流，而MVR會出現更多的圍手術期并發癥，如出血和心律失常等。為了確定高危重癥MR患者的最佳治療方式，需要一種具有良好臨床判斷能力的多學科個性化方法。

綜上所述，在目前的MR治療中，經皮二尖瓣鉗夾術已經成為一種革命性的治療手段，它具有良好的安全性和有效性。EVEREST Ⅱ研究和COAPT臨床試驗最初使用的系統是MitraClip系統。第三代經皮二尖瓣鉗夾術的產品實現了導管轉向和定位方面的改進，以及引入了兩種不同尺寸的夾子。隨著經皮二尖瓣鉗夾術相關設備的改革，MitraClip系統的適應證逐漸擴大，甚至可以根據患者瓣葉解剖結構的不同定制鉗夾。隨著臨床試驗的發展及設備的進一步創新，經皮二尖瓣鉗夾術相關設備可以持續改進，簡化使用步驟，進一步提高手術效果，降低手術并發癥的發生率，相信經皮二尖瓣鉗夾術會使更多的MR患者獲益。