類風濕關節炎心血管病變的研究進展

趙時菊，黃高忠

(上海交通大學附屬第六人民醫院特需醫療科，上海 200233)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性全身性自身免疫性疾病。研究表明，RA患者較年齡匹配的健康對照組更容易發生心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，包括缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常、猝死等[1]。事實上，CVD已被認為是RA患者死亡的主要原因之一。傳統的心血管危險因素及與RA相關的炎癥因子等因素均會促進心血管病變而增加死亡風險。本文擬對RA合并CVD相關臨床表現及RA患者CVD風險增加的機制等展開綜述。

1 RA與心力衰竭

1.1 危險因素

關于RA容易發生心力衰竭的機制尚無明確定論。有研究者通過測定355例RA患者的93個循環蛋白生物標志物，建立回歸模型進行分析，得出RA合并心力衰竭患者的特點，包括高齡、RA病程較長及CVD傳統危險因素等[2]。同時對上述蛋白標志物校正后發現其中有16個與心力衰竭相關，包括腎上腺髓質素、胎盤生長因子、腫瘤壞死因子受體和血管緊張素轉化酶-2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2)等。這些生物標志物在RA中的高表達表明炎癥、凋亡、免疫系統紊亂和腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活等是RA發生心力衰竭的中心決定因素。

1.2 臨床特點

RA合并心力衰竭患者往往癥狀不典型，不易被早期發現。在沒有明顯心臟疾病的RA患者中，有部分患者左心室舒張功能受損[3,4]，這提示左心室舒張功能障礙(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)可能是RA患者發生心力衰竭的早期預測因素。Prasada等[5]通過對RA心力衰竭患者進行表型分析，發現RA的主要心力衰竭表型是射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)。目前普遍認為炎癥引起微血管功能障礙和內皮功能失調，從而導致心肌纖維化和心室舒張功能障礙，這是發生心力衰竭的主要原因，尤其是HFpEF[6]。

1.3 預測指標

有研究表明，與RA發生LVDD相關的3個主要預測因素分別是較低的E/A比值、高齡和較高的收縮壓[7]。其中，較低的E/A比值是與LVDD相關的最強獨立因素。然而，一項關于RA亞臨床心室功能障礙的研究表明，年齡是心室功能障礙的唯一獨立預測因子(OR=1.079，95%CI1.045～1.114)，受試者工作特征曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.71(95%CI0.65～0.77)[8]。而RA相關的其他變量，如RA病程、抗環瓜氨酸肽抗體或類風濕因子陽性、疾病活動性評分(disease activity score，DAS-28)等均未被發現與超聲心動圖參數之間具有顯著相關性[8]。既往也有研究指出，RA患者LVDD的高發與免疫失調引起的心肌炎癥有關，且DAS-28≥2.6被認為與LVDD獨立相關[3]。

2 RA與動脈粥樣硬化

2.1 危險因素與可能的發生機制

傳統觀點認為，引起動脈粥樣硬化的血脂異常指血清中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和甘油三酯升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。有趣的是，有研究發現RA患者的血清總膽固醇和LDL-C水平低于一般人群[9,10]。這種所謂的“脂質悖論”與傳統觀點相悖，表明RA患者動脈粥樣硬化斑塊的形成不再簡單是膽固醇在血管壁的被動沉積，而是一種包括固有性和獲得性免疫系統的主動炎癥過程[11]。

2.2 腎素-血管緊張素系統

最近一項探尋腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)分子與RA動脈粥樣硬化及疾病活動度之間關系的研究發現，RA患者血漿中血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ、Ang-(1-7)及ACE水平均高于對照組(P<0.001)[12]。同時也發現AngⅡ濃度與DAS-28呈正相關(P=0.034)，而ACE-2濃度與頸動脈內膜中層厚度呈負相關。已知AngⅡ是一種促炎介質，既往有研究表明AngⅡ可通過抑制成纖維樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocytes，FLS)凋亡[13]及刺激白細胞向關節組織浸潤、細胞因子和趨化因子的釋放[14]等機制促進炎癥進展。有資料顯示，9.9%RA患者接受血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs)，25.9%患者接受AngⅡ受體阻滯劑，20%患者接受ACEIs或醛固酮受體阻滯劑(aldosterone receptor blockers，ARBs)交替治療[15]。而在這些患者中，ACEIs、ARBs和ACEIs/ARBs治療組心肌梗死(myocardial infarction，MI)發生率顯著降低。綜上所述，RAS分子的失衡，特別是AngⅡ和ACE-2，可能與RA患者的動脈粥樣硬化有關。

2.3 心外膜脂肪組織體積

RA患者合并的缺血性心臟病常由冠狀動脈粥樣硬化導致。這些動脈鑲嵌在心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)中，EAT是指來源于臟層中胚層并沉積于心臟外膜的內臟脂肪組織，可從心外膜表面擴展至心肌，與冠狀動脈分支共享血供。Karpouzas等[16]研究發現，伴有動脈粥樣硬化的RA患者心外膜脂肪組織體積(epicardial adipose tissu volume，EATv)高于無動脈粥樣硬化的RA患者(P=0.046)，且在RA患者中，EATv和更嚴重的斑塊負荷及非鈣化斑塊的存在相關。在校正相關混雜因素后，EATv仍然與較高的冠狀動脈斑塊負荷相關，尤其是在無心臟危險因素的RA患者中。上述研究結果表明，與傳統的心臟危險因素相比，EAT可能通過不同的機制影響動脈粥樣硬化，并且其作為RA動脈粥樣硬化和心血管風險的生物標志物的價值有待進一步研究。

3 RA與心律失常

3.1 心房顫動

RA患者發生房顫的風險明顯高于非RA患者[17,18]。相關研究表明，在充血性心力衰竭和缺血性心臟病中發生的心房纖維化、電-機械重構和心肌細胞拉伸等過程，通過炎癥激活、自主功能改變和急性缺血等因素促進房顫的持續和進展[19,20]。多種炎癥標志物如腫瘤壞死因子-α、白介素-1和C反應蛋白與房顫有很強的相關性，且這些標志物的水平與房顫的發生和預后相關[21]。同時，RA中的炎癥因子可通過改變心肌細胞跨膜離子通道、鈣穩態和心房傳導性[22]等，引起心房電重構和結構重構，最終導致心房擴張。

3.2 心臟性猝死

在RA患者中，心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)的發生率約為健康對照組的2倍[23]。心室復極(QT間期)異常和心血管自主神經系統功能障礙似乎可以解釋RA患者SCD高發生風險現象[23]。有研究發現，RA患者的校正QT間期(QTc)持續時間比健康對照組延長了10～20 ms[24]，而QTc延長被認為與全因死亡率獨立相關，是一個強有力的死亡預測因子。此外，自主神經系統功能障礙在RA中普遍存在，其主要模式是心血管反射損傷和心率變異性改變，提示心臟副交感神經活動減少和心臟交感神經活動增強可能與SCD有關。

4 RA相關治療對心血管系統的影響

4.1 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是RA治療的錨定藥物，其通過抑制細胞內二氫葉酸還原酶，從而抑制嘌呤合成來發揮作用。MTX被發現可能有直接的抗動脈粥樣硬化的作用，在一項膽固醇喂養的兔子模型中，實驗者得出結論：MTX可使動脈粥樣硬化的病灶縮小75%，同時也減少巨噬細胞的遷移及凋亡細胞的存在[25]。越來越多的研究證據表明MTX的使用與心血管發病率和死亡率的降低有關。近期一項meta分析表明MTX可以預防RA患者的心血管事件(cardiovascular events，CVEs)，但使用MTX治療冠心病仍缺乏足夠的證據，這需要進一步的研究[26]。

4.2 羥氯喹

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是臨床上另一種常用的傳統改善病情抗風濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)，其被認為通過干擾自噬體的生長而發揮免疫調節作用。但HCQ對心臟的影響一直存在爭議，一種觀點認為HCQ具有心臟保護作用，而另一種觀點則支持HCQ具有心臟毒性作用。Sorour等[27]指出在接受HCQ治療的RA患者中并沒有發現心力衰竭的風險增加。而在一篇meta分析中，Liu等[28]報道，HCQ與CVD風險降低顯著相關(RR=0.72，95%CI0.56～0.94，P=0.013)。因此仍需要更大規模的前瞻性研究來確定HCQ對患者CVD進展的安全性。

4.3 腫瘤壞死因子α拮抗劑

生物DMARDs是近30年來RA治療的重大進展，其治療靶點主要針對細胞因子和細胞表面分子。目前使用最普遍的是腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)拮抗劑。多項研究表明，RA患者的抗TNF-α治療可使心血管事件明顯減少[29,30]。相關研究也表明白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)拮抗劑有類似作用[31]。眾所周知，促炎細胞因子在RA中顯著升高，且在加速動脈粥樣硬化和心肌纖維化發展中發揮作用，而抑制這些因子和介質有助于減少RA患者的心血管事件。

4.4 Janus激酶抑制劑

Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制劑是一類新型靶向DMARDs，目前認為JAK抑制劑通過阻斷JAK/信號轉導及轉錄激活蛋白(JAK/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路來阻斷多種細胞因子，從而發揮免疫調節等治療作用。JAK/STAT通路不僅傳遞炎癥信號，還參與包括心血管系統在內的機體多個系統的正常運作。最近的一項meta分析報道JAK抑制劑治療的RA患者主要不良心血管事件或靜脈血栓栓塞的風險均未增加[32]。與IL-6抑制劑類似，JAK抑制劑可能會提高膽固醇水平，他汀類藥物可以很好地控制這一副作用[33]。

5 總 結

RA患者CVD風險增加的事實毋庸置疑，然而目前臨床中對于RA患者CVD的一級預防及發生心血管事件后的處理措施均不夠完善。這可能是因為RA患者本身及相關工作人員對其高風險的認識仍不足。此外，對于RA患者CVD危險因素的評估及預防性藥物治療等也存在不足。在未來的臨床實踐中，風濕病科與心臟病科醫師需聯合起來，為降低RA患者的心血管事件高發生率及改善患者的預后做出努力。