基于“腎藏精主骨生髓”理論探討慢性腎臟病礦物質和骨異常的病機及中醫治療

吳敏華，劉前程，吳雪華，孟立鋒

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院 腎病科，廣西 南寧 530000)

據2012年中國腎臟病網絡數據分析，慢性腎臟病(CKD)的流行率為10.8%[1]。據估計，CKD患者占2017年全球人口的9.1%[2]。慢性腎臟病已逐漸發展為影響全球公共健康的問題。慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)是慢性腎臟病的嚴重并發癥之一，可出現鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常；骨轉化、骨礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常；血管或其他軟組織鈣化[3]。隨著疾病的進展，常導致患者骨折、血管鈣化風險增大，提高了心血管事件的發生率，影響患者生活質量，給患者及家庭帶來沉重的經濟負擔。本文基于中醫學及現代醫學對CKD-MBD的研究，探討“腎藏精主骨生髓”理論與CKD-MBD發病機制之間的內在聯系，采用補腎填精、補氣生精、泄濁藏精法防治CKD-MBD，使腎精得以蓄藏、骨髓得以濡養，以期為CKD-MBD的防治提供理論基礎。

1 “腎藏精主骨生髓”理論與CKD-MBD的發病機制探討

1.1 “腎藏精主骨生髓”的內涵及認識

《素問·六節藏象論》曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也……其充在骨?！薄端貑枴っ}要精微論》曰：“骨者，髓之府?！蹦I精化生后閉藏于下焦腎系，而不無故流失與過多耗泄，腎精可化生骨髓，骨髓以充養骨。唐代王冰注：“五臟六腑精氣淫溢，而滲灌于腎，腎臟乃受而藏之?！薄澳I藏精”的含義之一，即腎中收納、封藏組成人體以及支持、維護人體正常生命活動的基本物質——腎精。腎精、腎精化生的腎氣及腎氣分化產生的腎陰、腎陽是人體生命活動的根本，可調控機體的生理功能。腎藏精有助于生長發育、主骨生髓、納氣、津液代謝等功能的正常發揮?！澳I藏精”的含義之二，即“腎藏精”的生理狀態，腎精充盈，不僅可維持自身正常的生理功能，同時腎精的充盈可保證氣與臟腑的正常功能。因此，腎藏精對人體的骨骼生長發育起決定性作用。

1.2 “腎藏精主骨生髓”理論的現代研究

現代醫學對中醫藏象學說的研究日益深入。有學者從神經-內分泌-免疫網絡學說(即NEI網絡)及干細胞探討“腎藏精主骨生髓”理論的科學內涵。鄭洪新等[4]認為從整體觀出發，“腎藏精”主要體現在對NEI網絡的調控作用。弓狀核具有參與免疫調節、調控激素分泌的作用。劉錫儀等[5]運用破壞弓狀核的方法致使大鼠發生骨質疏松。董萬濤等[6]實驗研究發現，使用去除卵巢的方法制備骨質疏松模型大鼠，固本增骨方可提高大鼠的血清骨堿性磷酸酶(BALP)，調節鈣調蛋白(CaM)、CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)mRNA的表達，從而有效防治大鼠骨質疏松。這表明NEI網絡能直接或間接調控大鼠的骨代謝，補腎類中藥能改善NEI網絡的關系，從而發揮腎主骨的作用?！澳I精”與干細胞具有相似性。沈自尹等[7]認為，腎所藏之精對應干細胞，同時干細胞具有腎精的屬性，平時藏而不露，只有出現損傷或刺激時才會被激活，進一步驗證發現，淫羊藿能激活內源性干細胞。上述表明腎藏精理論與干細胞具有密切聯系。腎主骨、生髓的功能與骨髓間充質干細胞、骨髓腔內骨髓干細胞、腦髓中神經干細胞等相關[8]。陳云剛等[9]發現骨碎補含藥血清可誘導骨髓間充質干細胞成骨分化。

不少學者從現代分子生物學角度探討腎藏精理論的物質基礎。陳立等[10-11]認為骨形態發生蛋白7(BMP-7)和促紅細胞生成素(EPO)為中醫腎藏精理論的重要物質基礎。兩者主要由腎臟分泌并進入血液而發揮作用，其多項生物學功能與腎藏象中腎的生理功能存在一定相關性。BMP-7、EPO對骨組織具有促進成骨、減少骨重吸收的正性作用[10-11]。王長江等[12]認為Klotho基因是腎精的重要成分，推測“腎精主骨”的途徑之一就是腎所藏的“α-Klotho 基因”與骨骼分泌的FGF23結合，最終影響活性維生素 D、Ca、P及PTH代謝平衡，最后作用于成骨細胞，來調節骨的代謝。Klotho-FGF23調節的鈣磷代謝紊亂，同時也是CKD繼發的血管鈣化的病理機制[13]。

綜上，目前研究關于探討腎藏精的科學內涵主要與NEI網絡、干細胞、Klotho基因、BMP-7、EPO相關。上述推測都無法解釋清楚中醫腎藏象學說的所有機能。未來需要更多的研究進行深入探討“腎藏精主骨生髓”的物質基礎。

1.3 “腎藏精主骨生髓”理論與CKD-MBD病機關系

中醫學無CKD-MBD相對應的病名，現代醫家把其歸納為“骨痿”“骨痹”“虛勞”等范疇。對于CKD-MBD的病機認識眾說紛紜。黃春林認為腎精虧虛，邪實結聚是CKD-MBD的核心病機[14]。沈霖認為腎性骨病以“本痿標痹”為發病特點，因脾腎虧虛，精血匱乏，導致髓枯骨痿為“本痿”，以濕濁瘀毒痹阻關節、脈絡，不通則痛為“標痹”[15]。何立群認為，腎性骨病患者同時存在骨生成減少和骨吸收增加，氣余成火是骨吸收增加的緣由，而脾虛、腎虛則是骨生成減少的原因[16]。多數醫家認為腎虛是CKD-MBD的重要病機?！饵S帝內經》有云：“腎藏精而主骨”，《素問·平人氣象論》云：“臟真下于腎，腎藏骨髓之氣”等，均闡述腎藏精與骨髓的關系，腎精虧虛，精不生髓，骨失濡養。因此，腎不藏精致骨不生髓是CKD-MBD的核心病機。

腎精作為“腎藏精”生理功能的物質基礎，其充盈與否與CKD-MBD的發生、發展相關。慢性腎臟病以脾腎虧虛、濁邪壅塞三焦為基本病機。慢性腎衰竭由各種慢性腎病遷延發展而成?！熬貌”馗F腎”，且腎是精之處也，腎精虛損，“腎藏精”功能失常。在CKD非透析早期脾腎氣虧虛的程度較輕，腎尚能司二便，體內濁邪可通過二便等渠道排出體外，但是此時已出現夜尿清長、早泄、遺精、腰酸等腎精虧虛的癥狀。隨著病程的進展，腎氣虧虛日益加重，無以主津液代謝、主骨生髓等生理功能，出現骨痛、下肢痿軟等骨失濡養之象，出現肢體水腫等濕濁壅塞之象。上述皆是腎不藏精的病理表現。

2 “腎藏精主骨生髓”理論指導下CKD-MBD的中醫治療

《靈樞·經脈第十》云：“足少陰氣絕則骨枯，……骨不濡則肉不能著也，骨肉不相親則肉軟卻，……發無澤者骨先死?！蹦I藏精，生骨髓，腎不藏精致骨枯髓減是CKD-MBD的核心病機。腎不藏精，無法推動和調控臟腑形體發揮相對正常的生理機能，出現尿清長、早泄、遺精、腰酸、骨痛等癥狀；隨著腎功能的惡化，出現水腫、下肢痿軟、呼吸困難等癥狀。終末期腎病患者依賴血液透析維持生命，血透可替代部分泄濁的作用，使邪氣不妨礙腎精生化，相當于部分替代了腎藏精的功能。但是血透的過程伴隨著血紅蛋白、氨基酸等“精微物質”丟失，加劇了腎精虧虛[17]。因此，無論是非透析還是透析患者都需維持腎藏精的功能?！峨y經》言：“損其腎者，益其精?！盋KD-MBD的核心病機是腎不藏精，強調應注重補益腎精。因此，通過采用補腎填精、補氣生精、泄濁藏精法而使腎精得以蓄藏，從而主骨生髓，是治療CKD-MBD的重要方法。

2.1 補腎填精，主骨生髓

《本草綱目》記載熟地黃的功效：“填骨髓，長肌肉，生精血?！蓖跣∏俚萚18]運用以熟地黃為君藥的左歸丸治療腎大部切除并腎性骨病的大鼠，通過調節鈣磷代謝及參與成骨細胞代謝，對iPTH有直接的抑制作用，能改善腎性骨病的骨營養不良。于思明等[19]以補腎健骨方加減與骨化三醇作對照治療腎精不足證腎性骨病60例，顯示在降低iPTH、升高血鈣水平上兩組療效相當，在降磷、改善臨床癥狀上補腎健骨湯優于骨化三醇。

2.2 補氣生精，生化有源

《養生秘旨》言：“積氣生精，不外神氣相守之功……凡精不足者，與欲開關者，俱宜用積氣生精之功?！鄙鲜稣f的是通過呼吸積聚精氣的方法。補腎益精亦可從生氣入手，積氣以生精，氣滿則精生。黃芪味甘微溫，色黃入脾，補虛，為補藥之長。黃芪補氣，以補后天脾土之力資先天腎中之精，用時多與熟地黃相伍，精氣同補，使腎精填而能積。趙夏等[20]研究表明，黃芪皂苷通過抑制尿毒癥腹膜透析大鼠TGF-β1/Smad通路的激活，改善腎功能，從而使大鼠達到鈣磷代謝平衡。吳藝青等[21]動物實驗表明，黃芪能改善CKD病程中出現的鈣磷代謝紊亂，上調Klotho蛋白的表達，抑制FGF23的過高表達，延緩腎功能衰竭，減輕腎臟病理損害。

2.3 泄濁排毒，助腎藏精

CKD-MBD的核心病機是腎精不足，但是CKD-MBD的病機虛實夾雜，辨證分型較多。腎氣虧虛，下焦不治，“瀆不利則為腫滿”。慢性腎衰竭患者體內的濁陰蓄積，影響氣機升降，犯及脾胃，水谷精微生成減少，不能充養先天之精，腎不能藏精。腎臟有藏有泄，尚能維持津液代謝的動態平衡。血液透析代替腎臟部分泄濁的作用，從而維護了人體的藏精作用。除血液透析以外，臨床上還可運用中藥內服、中醫外治等方法進行泄濁排毒。劉世巍等[22]運用補腎活血顆粒治療腎元虧虛、濁毒瘀血證的腎性骨病的長期血透患者，下調i-PTH、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)水平，改善活躍的骨轉換狀態。胡順金等[23]以非透析的腎性骨病濕熱證患者為研究對象，運用大黃泄濁顆粒保留灌腸治療，可改善患者的臨床表現及腎功能，調節鈣磷代謝及iPTH、堿性磷酸酶，明顯提高腰椎骨密度水平，從而達到有效防治腎性骨病，其機制可能與腎功能改善、血清BMP-7含量升高有關。

綜上，腎不藏精是CKD-MBD的核心病機，中醫理論及現代醫學研究表明，補腎填精法、補氣生精法、泄濁藏精法可有效調節鈣磷代謝平衡。CKD-MBD病因病機復雜多變，實中夾虛，虛中夾實。臨床上治療常合并使用以活血、壯骨、補肝、泄濁等藥物。

3 結語

慢性腎臟病具有患病率高、知曉率低的特點。CKD-MBD是慢性腎臟病常見的嚴重并發癥之一，如何有效防治已成為了臨床的熱點和難題。腎不藏精是CKD-MBD的核心病機，“腎藏精主骨生髓”理論指導下“補腎填精、補氣生精、泄濁藏精”法的臨床應用為CKD-MBD治療提供了重要的思路與方法。目前關于防治CKD-MBD的研究較多，但其發病機制不是完全明確?！澳I藏精主骨生髓”理論的現代醫學研究涉及整體、細胞、因子等多方面，應聯合中醫理論體系與現代醫學成果共促創新發展，從而更好地發揮中醫藥辨證施治特色，以期為中西醫結合治療CKD-MBD提供更多的指導。