貝伐珠單抗治療復發膠質母細胞瘤療效和預后分析*

崔潤 郭琤琤 郭穎 呂曉飛 胡婉明 陳忠平 牟永告 楊群英

膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人最常見且惡性程度最高的原發性腦腫瘤。采用最大安全范圍手術切除、放療和替莫唑胺化療的標準治療后，絕大多數患者出現腫瘤復發進展[1]。貝伐珠單抗（bevacizumab）作為復發后的治療藥物，為一種人源化單克隆抗體，靶向血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）來阻斷腫瘤新血管生成。2009年美國食品藥物管理局（FDA）基于兩項Ⅱ期非隨機對照臨床試驗結果[2]批準貝伐珠單抗用于復發GBM，臨床廣泛用于GBM 患者的挽救性治療。2020 年9 月中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準貝伐珠單抗用于成人GBM 患者的治療。

貝伐珠單抗是繼替莫唑胺后GBM 治療中最重要的藥物之一。盡管現有的Ⅲ期隨機對照臨床試驗（AVAglio，RTOG0825，EORTC26101）[3]結果顯示貝伐珠單抗未能改善新診斷或復發GBM 患者的總生存期（overall survival，OS），但對無進展生存期（progression-free survival,PFS）有改善，同時可以改善健康相關生存質量評分和認知功能，并且可以減少患者對糖皮質激素的需求。因此，在目前復發GBM 缺乏有效挽救治療手段的現狀下，貝伐珠單抗在復發GBM 中的應用仍得到了國內外指南的一致推薦。國外文獻報道了貝伐珠單抗在GBM 中的臨床試驗結果和應用經驗[4]。但迄今為止，來自中國患者的數據較少。貝伐珠單抗的最佳治療模式和預后影響因素仍不清楚，復發后早期使用還是延遲使用、高劑量使用還是低劑量使用、是否需要聯合細胞毒藥物化療等臨床問題尚無明確答案。本研究回顧性分析2011 年12 月至2020年7 月于中山大學腫瘤防治中心接受貝伐珠單抗單藥或聯合化療治療的81 例IDH 野生型成人復發GBM 患者的臨床資料，評價真實世界臨床實踐中貝伐珠單抗的療效和安全性，探討其預后影響因素和最佳治療模式。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入2011 年12 月至2020 年7 月于中山大學腫瘤防治中心接受治療的81 例復發GBM 患者，其中男性54 例，女性27 例，年齡18～70 歲。入組標準：既往接受過手術、放療和替莫唑胺輔助化療后首次或多次（≥2 次）復發的GBM 患者；IDH 野生型；年齡≥18 歲；顱腦MRI 增強檢查有可評價病灶；血常規、肝腎功能、心電圖正常；止血、凝血功能正常，無明顯出血傾向；簽署知情同意書。排除標準：年齡＜18 歲；IDH 突變型；4 周內接受過手術或預期接受手術治療；存在愈合不良傷口；既往有腦出血和腦梗塞病史；對貝伐珠單抗過敏；存在嚴重的如心血管疾病、肝腎疾病或血液病等可能干擾治療的基礎疾病。

1.2 方法

治療方法：貝伐珠單抗5～10 mg/kg，每2～3 周1 次。根據患者既往化療的療效及生存質量狀況評分（KPS 評分）采用貝伐珠單抗單藥或聯合個體化的化療。停藥標準：貝伐珠單抗用至腫瘤進展或不良反應不可耐受，聯合替莫唑胺化療用至最多12 個周期或不良反應不可耐受，聯合其他細胞毒化療用至最多6 個周期或不良反應不可耐受。

療效評價：治療開始后每2 個周期進行顱腦MRI 平掃+增強+FLAIR 檢查評價客觀療效。按照神經腫瘤療效評價標準（RANO）評為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）?？陀^有效率（objective response rate，ORR）以CR+PR 所占的比例計算，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD 所占的比例。不良反應評價按CTC 5.0 版標準，分為1～5 級。PFS定義為開始貝伐珠單抗治療至腫瘤進展或末次隨訪時間。OS 定義為開始貝伐珠單抗治療至患者死亡或末次隨訪時間。本研究獲得本院科研機構審查委員會或倫理委員會審查批準。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，Kaplan-Meier 法行生存分析，χ2檢驗和Fisher 精確概率法行不良事件的比較，Log-rank 檢驗行生存時間的比較，Cox 回歸模型行多因素分析。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

本研究納入的81 例復發GBM 患者中，男性54例，女性27 例，年齡18～70 歲，中位年齡49 歲；KPS評分40～90 分，中位KPS 評分60 分；腫瘤Ki-67 指數3%～90%，中位Ki-67 指數25%。8 例患者入組前接受過再次手術但有可評價病灶。男性、年齡＜60 歲、腫瘤未播撒、KPS評分≥60 分、MGMT 啟動子非甲基化、多次復發（2～4 次）、貝伐珠單抗聯合化療、貝伐珠單抗低劑量（5 mg/kg）使用患者占多數（表1）。

表1 81 例復發GBM 患者的臨床資料

2.2 治療情況

81 例患者共接受425 個周期的貝伐珠單抗治療，中位周期4（1～18）個。21 例患者僅接受貝伐珠單抗單藥治療。60 例接受貝伐珠單抗聯合化療的患者中，11 例因KPS 評分差不能耐受化療先單藥1～2 個療程，KPS 評分改善后再聯合化療。聯合化療方案包括替莫唑胺類（常規5 天方案、劑量-密集方案、替莫唑胺聯合順鉑）、伊立替康或亞硝基脲類。

2.3 客觀療效

81 例患者中CR 2 例，PR 49 例，SD 14 例，PD 16例，客觀有效率（CR+PR）62.9%，疾病控制率（CR+PR+SD）80.2%。90.1%（73/81）的患者在使用1～2 個周期貝伐珠單抗后KPS 評分和神經癥狀均有不同程度改善，激素和甘露醇用量減少（甘露醇從1 天使用2～3 次減少至1 周使用2～3 次或不需要，地塞米松從1 天總量5～20 mg 減少至不需要）。全組患者治療后中位KPS 評分從60 分提高至70 分。

2.4 生存分析

隨訪截至2021 年12 月，81 例患者中79 例腫瘤進展（其中74 例死亡）。全組患者的mPFS 為4.4 個月（95%CI：4.0～4.8），mOS 為7.8 個月（95%CI：6.8～8.8），見圖1。

圖1 81 例患者生存曲線

2.5 預后分析

單因素分析顯示，性別、年齡、貝伐珠單抗使用時機（首次或≥2 次復發時使用）、是否聯合化療、劑量（5 mg/kg，6～9 mg/kg，10 mg/kg）對OS 無影響（均P＞0.05）；腫瘤未播撒、KPS 評分≥60 分、MGMT 啟動子甲基化、Ki-67＜30%的患者mOS 更長（均P＜0.05，表2）。將影響患者預后的因素納入Cox 回歸多因素分析，結果顯示，KPS 評分、MGMT 啟動子甲基化狀態是影響患者mOS 的獨立預后因素（HR=0.452，P=0.003；HR=0.576，P=0.008；表3）。

表2 影響81 例復發GBM 患者mOS 的單因素分析

表2 影響81 例復發GBM 患者mOS 的單因素分析 （續表2）

表3 影響81 例復發GBM 患者mOS 的多因素分析

2.6 不良反應

治療相關不良事件主要為1～2 級的骨髓抑制、高血壓、肝功能損害、胃腸道反應、蛋白尿和牙齦出血，3 級不良事件罕見，無4～5 級不良事件發生。貝伐珠單抗聯合化療組的骨髓抑制、胃腸道反應和肝功能損害發生率高于貝伐珠單抗單用組（P＞0.05，表4）。

表4 不同治療方案組間不良事件比較 例（%）

3 討論

復發GBM 的治療選擇較少，二線化療作用不大。盡管缺乏良好的對照試驗，貝伐珠單抗仍被廣泛用于治療復發GBM。由于入組前瞻性臨床試驗的患者并不能完全反映真實世界中患者的狀況，來自常規臨床實踐中真實世界的數據可以為治療提供有價值的參考。本研究對中國人群真實世界單中心回顧性研究數據分析顯示，貝伐珠單抗單用或聯合化療獲得了62.9%的客觀有效率，mPFS 和mOS 分別為4.4 個月和7.8 個月，與國外文獻報道相當[4]。90.1%（73 例）的患者在使用貝伐珠單抗后KPS 評分和神經癥狀有不同程度改善，激素和甘露醇用量減少。72.8%患者（59 例）是在腫瘤多次復發進展后接受貝伐珠單抗治療，在一定程度上延長了晚期患者的生存時間。

本研究入組的74.1%（60 例）患者接受了貝伐珠單抗聯合細胞毒藥物化療。貝伐珠單抗是否應該與細胞毒化療藥聯合使用，至今為止無Ⅲ期隨機對照臨床試驗給出答案，Ⅱ期臨床試驗的結論也不一致[5]。BRAIN 研究是發表于2009 年的一項開放、多中心、非對照Ⅱ期臨床試驗[2]，167 例復發GBM 患者隨機分為單用貝伐珠單抗或聯合伊立替康組。6 個月的PFS率分別為42.6%和50.3%，客觀緩解率分別為28.2%和37.8%，mOS 分別為9.2 個月和8.7 個月，結果顯示單用組與聯合組比較無顯著性差異。BELOB 研究是第1 個探索貝伐珠單抗在復發GBM 中作用的Ⅱ期隨機對照臨床試驗，設立了不用貝伐珠單抗的對照組。試驗數據表明，洛莫司汀和貝伐珠單抗聯合治療可能比單獨使用洛莫司汀或貝伐珠單抗更有效，3 組患者在9 個月后的總OS 率分別為63%、43%和38%，聯合治療未對患者的健康相關生存質量產生負面影響。然而，在EORTC26101 臨床Ⅲ期試驗中并未證實貝伐珠單抗和洛莫司汀聯合治療有獲益，但該試驗證實了MGMT 啟動子甲基化的預后作用[6]。本組患者大多數聯合了替莫唑胺和伊立替康等細胞毒藥物化療，獲得了8.0 個月的mOS。貝伐珠單抗單用組患者的mOS為6.3 個月，低于聯合化療組患者，但差異無統計學意義（P=0.618）。提示貝伐珠單抗無論是單用還是聯合其他細胞毒藥物使用可能均為合理的選擇。本研究認為，對于KPS 評分差不能耐受細胞毒化療藥物的患者，可以先單用貝伐珠單抗治療1～2 個周期，KPS 評分改善后再聯合化療。目前NCCN 指南推薦貝伐珠單抗單藥或聯合多種細胞毒藥物化療均可用于治療復發GBM。

貝伐珠單抗治療復發GBM 的最佳時機目前尚不清楚。本研究中72.8%（59 例）患者是在≥2 次復發時使用貝伐珠單抗，mOS 為7.1 個月，而首次復發患者的mOS 為10.1 個月，比多次復發患者長，但差異無統計學意義（P=0.503）。在臨床試驗中，貝伐珠單抗多在首次復發時使用。而在日常臨床實踐中，多數醫療中心常在第2 次或第3 次復發時使用貝伐珠單抗作為最后一線治療。Gonnelli 等[7]報道了早期（首次復發后）和延遲（≥2 次復發后）使用貝伐珠單抗治療復發GBM 的單中心經驗。129 例患者的mPFS 在早期組和延遲組分別是3.45 個月和2.92 個月（P=0.504），mOS 分別是6.18 個月和6.47 個月（P=0.318）。Piccioni 等[8]的研究中，468 例復發GBM 患者接受貝伐珠單抗為基礎的治療，首次、2 次或≥3 次復發患者的PFS 相似（中位數4.1 個月），3 組的OS 無顯著性差異（中位數9.8 個月）。結論是推遲使用貝伐珠單抗與療效下降無關，延遲使用貝伐珠單抗治療對大多數患者更可取。Franceschi 等[9]回顧性分析168 例接受三線治療的復發GBM 患者的臨床資料，三線治療分為貝伐珠單抗組或化療（亞硝脲類、替莫唑胺或卡鉑+依托泊苷）組。與三線化療比較，三線貝伐珠單抗治療顯著提高了mPFS（4.7 個月vs.2.6 個月，P=0.02）和mOS（8.0 個月vs.6.0 個月，P=0.014）。3 級以上不良反應發生率為13.7%。多變量分析顯示，三線治療的生存率取決于MGMT 甲基化狀態（P=0.006）和是否接受貝伐珠單抗治療（P=0.011）。該研究結論認為在經過選擇的復發GBM 患者中三線使用貝伐珠單抗治療是可行的，且耐受性良好。Schaub 等[10]研究同樣也發現，在MGMT 啟動子非甲基化的復發GBM 患者中，貝伐珠單抗作為三線治療時，mPFS 和二線治療比較差異無統計學意義（117 dvs.107 d）。貝伐珠單抗治療失敗后腫瘤的浸潤性增強，更容易發生顱內遠處播撒轉移。由于貝伐珠單抗進展后的挽救治療十分困難，本研究認為，在一線替莫唑胺化療失敗后先嘗試其他挽救化療方案，后線用貝伐珠單抗。

近期發表的薈萃分析[11-12]納入了15 項研究共548 例接受過貝伐珠單抗挽救治療的復發GBM 患者，發現貝伐珠單抗10～15 mg/kg 劑量組患者的6 個月PFS 率（P=0.223）、OS 率（P=0.145）、CR（P=0.997）、PR（P=0.639）和SD（P=0.428）比例均未超過5 mg/kg劑量組。有研究甚至設立了更低劑量組（1～5 mg/kg）和對照組（10 mg/kg）比較，在53 例復發GBM 患者中，低劑量組和對照組患者的mOS 分別為73 周和62 周（P=0.086），低劑量組患者的OS 甚至有更長的趨勢[13]。Weathers 等[14]研究中，71 例復發性GBM 患者隨機接受高劑量貝伐珠單抗（10 mg/kg）單用或低劑量貝伐珠單抗（5 mg/kg）聯合洛莫司汀。在首次復發的患者中，低劑量貝伐珠單抗聯合洛莫司汀組的mPFS 為4.96個月，較貝伐珠單抗單用組（3.22 個月，P=0.08）有獲益趨勢。貝伐珠單抗具有21～27 d 的較長的半衰期，允許給藥間隔3～4 周或更長時間。因此結合上述研究結論，本研究中貝伐珠單抗的劑量是每次5～10 mg/kg，頻率為每2～3 周使用1 次。僅17.3%（14 例）患者接受了高劑量（10 mg/kg）貝伐珠單抗治療，56.8%（46 例）患者為低劑量（5 mg/kg），其余患者的劑量在5～10 mg/kg 之間。因為在早年貝伐珠單抗價格昂貴且醫保不覆蓋，減少劑量也有醫學經濟學上的利益考慮。本研究中3 個劑量組患者的mOS 無顯著性差異，分別是7.1 個月（10 mg/kg 組）、8.2 個月（6～9 mg/kg 組）和7.1 個月（5 mg/kg 組）。

本研究主要的治療相關不良事件為1～2 級骨髓抑制、肝功能損傷、高血壓、肝功能損害、胃腸道反應、蛋白尿和牙齦出血。有2 例患者出現腫瘤內少量出血，經對癥處理后出血吸收，繼續用貝伐珠單抗可耐受。3 級不良事件發生率低，無4～5 級不良事件發生，治療耐受性好。聯合化療組的骨髓抑制、胃腸道反應和肝功能損害發生率高于單用貝伐珠單抗組。不良事件發生率低可能與本組患者貝伐單抗使用劑量較低有關。

從臨床角度來看，一些患者似乎更受益于貝伐珠單抗治療，但目前還沒有明確的預后指標。一項對貝伐珠單抗臨床試驗的回顧性基因表達譜分析表明[15]，IDH 野生型前神經元型GBM 患者有可能從一線貝伐珠單抗治療中生存獲益。但在臨床試驗之外，影響貝伐珠單抗療效的臨床預后因素研究報道較少。本研究的單因素分析顯示腫瘤未播撒、KPS 評分≥60 分、MGMT 啟動子甲基化、Ki-67＜30% 的患者具有更長的mOS。但多因素分析結果顯示只有KPS 評分、MGMT 啟動子甲基化狀態是影響患者mOS 的獨立預后因素。

綜上所述，貝伐珠單抗治療可以改善IDH 野生型成人復發GBM 患者的生存質量，治療耐受性好。貝伐珠單抗在復發后的使用時機、劑量、是否聯合化療對患者的mOS 無影響。KPS 評分、MGMT 甲基化狀態是影響mOS 的獨立預后因素。