輸尿管支架的研究進展

范粱 崔振宇 王婭瓊 楊文增

輸尿管支架是泌尿外科最常用的器材之一。110多年前James Brown最早開始使用輸尿管支架，直到50多年前Zimskind等[1]首先報道了膀胱鏡下輸尿管支架置入術，成功解除輸尿管梗阻，此后輸尿管支架在臨床中開始廣泛應用。但輸尿管支架存在體內移位或滑脫等問題，40多年前Finney等[2]發明了第一條雙J輸尿管支架，有效解決了這個問題，并且減少了患者的不適。輸尿管支架的主要作用是解除輸尿管的梗阻，對輸尿管起支撐作用，常用于腎結石或輸尿管結石術后預防輸尿管的狹窄，或解除外源性腫瘤壓迫導致的輸尿管梗阻，從而保護腎功能。近年來，隨著對輸尿管支架的不斷深入研究，輸尿管支架也向著更少的術后并發癥、更長久的使用時間、更好的生物相容性、甚至是可吸收的方向發展。本文就目前輸尿管支架的材料、涂層及其他相關研究進展作一綜述。

1 輸尿管支架材料的相關進展

1.1 聚合物材料 聚乙烯是最早的輸尿管支架材料，材質相對柔軟，但容易結殼及感染，并且長期尿液沖刷容易導致支架變脆斷裂，目前已少用。與聚乙烯相比，硅膠材料的生物相容性更好，能減少生物膜的形成，不易引起結殼和感染[3]，但存在摩擦系數高、機械強度差，在發生輸尿管狹窄和輸尿管扭曲等情況時不易置管等問題。有研究發現硅膠材料的輸尿管支架在取出前兩周及取出時的疼痛視覺模擬量表評分較聚氨酯材料的輸尿管支架更低[4]。聚氨酯材料生物相容性較好，其表面光滑、摩擦系數低、抗老化性強，已被廣泛應用于臨床。Polaris輸尿管支架是一種新型聚合物材料支架，其主要分為Polaris Ultra支架和Polaris Loop支架。Polaris Ultra支架表面具有親水涂層，兩端分別有2個不同材料的線圈結構，近端為較硬的材料位于腎臟內，而遠端則為柔軟的材料在膀胱中，可以減少膀胱的刺激癥狀[5]。Polaris Loop支架膀胱端為雙線圈魚尾狀結構，同樣可以減少對末端輸尿管和膀胱的刺激癥狀。研究顯示Polaris Loop支架留置期間對患者生活質量及勃起功能影響較小，并且與Polaris Ultra支架相比，Polaris Loop支架的術后即刻支架相關癥狀（stent related symptoms,SRS）較輕[6-7]。

1.2 金屬材料 近年來有關金屬輸尿管支架的研究也越來越普遍，因為金屬材料有效地增加了支架的硬度，使支架具有更好的抗壓迫能力。金屬材料的支架最初是用于血管病變和膽道梗阻，后來被用于治療惡性輸尿管梗阻，并表現出滿意的結果[8]。

Resonance支架是一種由鎳鈷鉻鉬復合材料制作而成的金屬支架，它耐腐蝕性較強，不會受核磁共振的影響，且有較強的抗拉強度。研究顯示Resonance支架對慢性輸尿管梗阻及難治性非惡性輸尿管狹窄有效，且其功能性支架存活時間較長，但膀胱過度活動癥、復發性尿路感染及疼痛發生率稍高[9-10]。

膨脹式金屬支架早在治療胃出口梗阻方面已有效應用[11]。Memokath-051是一種熱膨脹的鎳鈦合金螺旋支架，置入前較軟，置入后遇熱則膨脹固定，從而對輸尿管起支撐作用。Memokath-051更換頻率低，有研究顯示其留置時間可長達4年，對輸尿管回腸吻合口狹窄也有效，但可能存在支架移位的缺點[12-14]。Uventa是一種表面有聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene,PT-FE）膜的鎳鈦合金自膨脹金屬支架，PTFE膜可以減少刺激癥狀和結殼。據報道Uventa支架在短中期腎移植后輸尿管狹窄的治療中是有效的，而在長期隨訪的慢性輸尿管梗阻中表現的并不理想[15-16]。Allium是一種鎳鈦合金制成的自膨脹大口徑支架，表面覆蓋有防止組織向內生長的聚合材料，該支架在治療慢性輸尿管狹窄上效果尚可，但可能存在阻塞率高的缺點[9-10]。

研究顯示鎂合金和鎂鍶銀合金也是制作輸尿管支架的理想材料，它們均具有生物降解性及良好的抗菌活性，可以在充分發揮作用后自行降解吸收，避免了二次手術取出支架，極大地減少了患者的痛苦[17]。鎂鍶銀合金支架還能夠改善術后膀胱功能，這類可降解的輸尿管支架也是今后輸尿管支架研究的熱點方向[18]。

2 生物涂層及藥物洗脫支架

生物涂層及藥物洗脫輸尿管支架也是研究的熱點。輸尿管支架的應用雖然有效地解除了輸尿管的梗阻，保護了腎功能，但是仍有較多的SRS。約80%的患者表現出了腰疼、血尿、膀胱刺激癥等泌尿系統的不適癥狀，還可能出現尿液反流、感染、結殼、排斥反應等并發癥，導致患者生活質量顯著下降，而生物涂層及藥物洗脫支架的使用就是為了減少這些并發癥[19]。

研究發現聚（N，N-二甲基丙烯酰胺）涂層不僅能有效減少近5倍大腸桿菌的黏附，而且具有減少其他細菌生物膜形成的趨勢，有減少感染發生的可能[20]。聚（D，L-丙交酯-乙交酯）[poly（D,L-lactide-glycolide）,PLGA]為一種生物可降解聚合物。鹽酸罌粟堿則是一種解痙藥物，能使輸尿管松弛，在頑固性疼痛患者中更有效。有研究發現PLGA結合鹽酸罌粟堿的涂層，能控制藥物釋放速度并改善支架的強度性能，顯著降低支架動態摩擦力，但不會降低透視可見度[21]。Cottone等[22]發現帶有2-羥乙基甲基丙烯酸酯和四乙二醇二甲醚涂層的熱塑性聚氨酯在人工尿液中結殼傾向明顯減小，可改進支架的抗結殼性。

紫杉醇具有抗增殖的作用，常用于化療中抗腫瘤細胞的增殖，紫杉醇涂層的支架也已經在別的學科中有效應用[23]。有研究發現含紫杉醇涂層的輸尿管支架有抗尿路上皮增殖的作用，可以預防輸尿管重建術后的輸尿管瘢痕狹窄及非重建術后的尿路上皮炎癥性增生反應[24]。

生物涂層除了具有減少并發癥、提高患者術后舒適度的功能外，新型生物相容性熒光涂層——NICE涂層還是一種非常穩定且具有極高亮度的熒光涂層，可以幫助術中輸尿管的識別。眾所周知，醫源性輸尿管損傷（iatrogenic ureteral injuries，IUI）是盆腔手術及泌尿外科手術常見的并發癥，要避免輸尿管損傷應該及早的識別輸尿管，而炎癥、腫瘤及二次手術等情況可能會增加輸尿管識別的難度，術前置入輸尿管支架會有一定程度的幫助，但由于它不能直接顯示輸尿管，仍有IUI發生的可能。NICE涂層的雙J導管在豬模型上獲得了極好的輸尿管可視化，能夠很好的保護輸尿管，但仍需進一步研究其在人體中的安全性[25]。

藥物洗脫支架最初是用于防治冠狀動脈及其他血管狹窄，如雷帕霉素洗脫的可吸收支架在治療冠狀動脈狹窄方面已取得一定的效果[26]。為了探討雷帕霉素洗脫的支架在治療輸尿管狹窄方面的療效，Ho等[27]研究了雷帕霉素洗脫的可降解輸尿管支架在兔模型中熱損傷導致輸尿管狹窄的療效，結果顯示療效良好，雷帕霉素可改善膠原沉積，抑制輸尿管纖維化，從而減輕熱損傷導致的尿路梗阻。此外，環丙沙星洗脫的輸尿管支架表現出了良好的抗菌性，將來可應用于臨床中來減少支架置入后感染發生的可能性[28]。

3 可降解輸尿管支架

理想的可降解輸尿管支架應當是可以在體內完全降解，并具有較高的生物相容性，且不產生任何的細胞毒性。而在臨床實際應用過程中，并不會嚴格要求完全降解，因為小的支架碎片可以隨尿液排出，但排出過程中可能會出現一些尿路癥狀。應用可降解輸尿管支架不僅可避免二次手術給患者帶來的痛苦、減少相關醫療費用，還能防止支架遺忘給患者帶來的嚴重后果[29]。目前可降解輸尿管支架研究已經取得了一些進展，但仍然處于臨床前階段。聚乙醇酸、聚乳酸及其共聚物和基于藻酸鹽的材料等已經被用于開發可降解輸尿管支架。目前面臨的主要問題：（1）如何控制支架吸收的時間；（2）若支架碎片無法隨尿液排出，需要通過輸尿管鏡或體外沖擊波等干預來清理支架殘余碎片[30]。

Barros等[31]報道了一種由藻酸鹽、結冷膠以及明膠的混合物制成的天然多糖輸尿管支架，該支架可以迅速在模擬尿液中完全降解（約14～60 d），并且可以通過改變其組成成分，調節降解時間，其中的明膠成分還顯著降低了細菌黏附率，使用期間內沒有發現支架結殼。Barros等[32]又報道了另一種天然聚合物制成的可降解支架，使用10 d后可在尿液中完全降解，與某種商業支架相比，其生物相容性較好，可均勻降解，不會誘導輸尿管的炎癥反應。殼聚糖是一種可降解的天然抗菌材料，可通過表面的降解，防止結殼，并減少生物膜的形成和感染，還具有藥物裝載釋放能力。目前以殼聚糖為基礎的抗菌材料的研究還在不斷進行中，并且效果也令人滿意，殼聚糖是具有臨床前景的輸尿管支架制作材料[33-34]。

近年來有關可降解合金輸尿管支架的研究越來越多，如前文提及的生物可降解鎂、鎂鍶銀合金輸尿管支架[17-18]。Jin等[35]應用鎂絲制成了一種可降解支架，其表面涂有聚乳酸和聚乳酸乙醇酸共聚物，可以根據聚乳酸和聚乳酸乙醇酸共聚物的比例不同而控制支架的降解時間，其實驗在比格犬模型中進行，雖然比格犬的腎臟及輸尿管表現出一定程度的積水，并且有一只比格犬體內遺留了約3 cm支架碎片，但還是表現出良好的生物相容性和較好的抗菌能力。Jin等[36]又在之前的基礎上進行改進，研制出一種由聚氨酯和鎂合金制成的新型可降解輸尿管支架，可以在4周內完全降解，也表現出良好的生物相容性，但仍需大量實驗證明其安全性。Gao等[37]研發了一種仿生可生物降解的輸尿管支架，該支架中均勻包埋了由銀殼金核制成的納米顆粒。在豬模型中，支架表面呈梯度均勻降解，具有自清潔性能，并表現出良好的機械性能、穩定的殺菌效果及較好的生物相容性，顯著減少了輸尿管的炎癥。

BraidStent是一種新型抗反流可降解輸尿管支架，主要由近端的豬尾狀線圈、中間的編織部分和遠端的鎳鈦合金錨固系統3部分組成。支架遠端沒有通過輸尿管膀胱交界處，有效地防止膀胱三角區刺激和膀胱輸尿管反流，減少了患者的不適[38]。為了減少細菌的定植，Soria等[39]在BraidStent的基礎上，添加了肝素涂層，可以減少早期細菌的定植，肝素涂層會在72 h內消失，不會影響支架的降解，也不會產生梗阻性碎片，但可能存在長期抗菌效果差和支架移位等問題。Zhang等[40]報道了一種新型親水的可降解聚合物輸尿管支架——mPEG-PLACL，該支架表面的親水性使其降解速率加快，體內外實驗均表明了其具有良好的生物相容性和抗結殼的能力，具有臨床應用前景。

雖然目前對可降解輸尿管支架的研究較多，但仍主要停留在體外及動物實驗身上，距離應用于臨床仍需大量的實驗及研究，但其應用前景是光明的。

4 其他相關進展

為了減少輸尿管支架的結殼，Mosayyebi等[41]通過對微流體模型的研究發現沿支架表面的壁面剪切應力降低則會增加結殼，反之亦然。因此在后續的研究中，他們發現較薄的支架壁，與圓形側孔相比的三角形的側孔會增加壁面剪切應力，從而減少結殼，這一研究結果或許有望改善輸尿管支架的結殼[42]。

3D打印技術具有高精度、易于制造小型化結構、能大規模生產、節約成本等優點，逐漸開始應用于輸尿管支架。有研究報道了一種帶有3D打印瓣閥的DJ管，這種瓣閥是由Tango Plus（一種橡膠狀材料）制作而成，具有柔軟性、可變形性、致密性和良好的壽命等特性，即使在大變形的情況下也能工作，還可以涂抹聚對二甲苯涂層以增加生物相容性。這種輸尿管支架在體外實驗中有效的防止了反流，或許有望應用于臨床改善輸尿管膀胱反流癥狀[43]。

傳統的輸尿管支架需要通過膀胱鏡取出，患者常需要二次全身麻醉，給患者造成額外的痛苦和經濟負擔。磁性支架（Urotech,Black-Star?）是一種聚氨酯支架，支架的遠端具有一個通過小繩連接的磁性小珠。在門診環境下，經尿道插入一個帶有磁性尖端的導管狀取出儀器，通過磁性連接，可以將支架取出。其疼痛明顯小于膀胱鏡，取出的時間也更快，患者滿意度高，可以由經過培訓的護士進行，明顯節約了成本[44]。在兒科患兒中尤其適用，因為避免了全身麻醉，并且安全有效[45]。還有一種末端帶有牽引繩的輸尿管支架，置管后牽引繩末端超出尿道外口數厘米，也不需要膀胱鏡即可拔管，疼痛更輕，且沒有增加SRS，但可能存在不慎拉扯牽引線導致支架移位的風險[46]。

5 展望

目前有關輸尿管支架的研究仍在不斷開展中，完美的輸尿管支架應該具有較好的生物相容性、輻射不透性、超聲可見性、易于插入和取出、容易被患者耐受等特點，此外，還應該具有抗感染、抗反流、抗腐蝕和抗結殼特性，以保證支架的長期通暢。為達到上述特征，未來輸尿管支架將會被不斷優化，從而造?；颊?。