經顱磁刺激的多尺度建模仿真研究

楊惠蘭，徐桂芝，王宏斌

1.省部共建電工裝備可靠性與智能化國家重點實驗室，天津 300130；2.河北省生物電磁與神經工程重點實驗室/河北工業大學電氣工程學院，天津 300130

前言

經顱磁刺激是一項應用較為廣泛的非侵入性神經刺激技術，用于調節人類大腦的神經活動，具有無創、不接觸、無痛等優點。通過放置在頭皮上的線圈產生有效通過顱骨的磁場，激活或抑制人體神經系統，影響神經元放電活動。1985年，Baker等［1］成功將通電線圈用于刺激人體大腦。自此，經顱磁刺激技術開始迅速發展。近年來，經顱磁刺激已成為一種很有前途的物理治療工具，常用于各種神經疾病和精神疾病的診斷和治療，如中風［2-4］、帕金森?。?-7］、耳鳴、癲癇和抑郁癥等。

為了模擬大腦中神經元對磁刺激的真實反應，采用建模仿真的方法，結合生物學上真實神經元的電學和化學信息，在具有解剖結構的頭部模型上計算出電流或電場用于模擬神經反應的皮層神經元輸入。這些神經元和頭部模型之間的耦合被稱為多尺度計算模型，可以預測絕對刺激閾值和線圈定向效應。因為耦合具有一定的難度，所以多尺度計算模型仍然是當前研究的一個熱門領域。經顱磁刺激多尺度建模一般分為兩個步驟，第一步宏觀上求解磁刺激產生的電磁場分布；第二步將電場結果耦合神經元模型。

1 磁刺激感應電磁場建模仿真

磁刺激的數學理論基礎為電磁場麥克斯韋方程，利用標量磁位與矢量磁位，在邊界條件限制的情況下，由麥克斯韋方程組求出磁場的數值解，得到磁刺激下磁場和感應電場的分布。求解方法最常用的是有限元法，其他方法還有邊界元法、有限差分法等。

1.1 頭模型的建立

最初的頭部仿真模型較為簡單，基于簡化的對稱二維平面模型或者對稱三維模型。在理論模型中，Rush 等［8］提出用三層球模型代替頭皮、顱骨和腦組織，每層賦予相應的組織電導率，該模型在電刺激和磁刺激的電場理論計算中都得到廣泛應用［9-10］。然而，簡化的球頭模型不僅在形態上與真實大腦相差太大，而且在磁刺激電場分布上存在很大誤差。球形頭模型預測了經顱磁刺激引起的徑向電流的缺失，這錯誤地證明了只有與皮質表面相切的間神經元在經顱磁刺激時受到刺激，而現實的頭部模型卻顯示了相反的結果［11］。

隨著成像技術與圖像處理軟件的發展，簡化的球頭模型逐漸被基于醫學圖像建立的頭模型所取代［12-16］，這種真實的頭部模型準確地描述了大腦皮層形狀，甚至在頭模型中增加真實尺寸的細胞級別的皮層柱模型［14］。對皮層表面結構的精確描述，是建模的一個難點。皮質改變的影響主要發生在腦脊液-灰質邊界附近。腦脊液越薄的地方電場強度值越大。皮層腦溝在1.5 mm 以下的溝槽寬度的改變不會顯著改變全腦的電場分布，但會導致電場在腦回頂部變得更加集中，并增加了這些位置的絕對電場強度［17］。在經顱磁刺激的頻率范圍內，不同的組織層幾乎是解耦的，改變一層的電學性質并不影響相鄰層的電場分布［18］。因此，根據興趣區域，合理選擇頭部建模的復雜程度，有效利用計算資源，也是磁刺激仿真中的一個重點。SimNIBS 是一個用于模擬經顱磁刺激和經顱電刺激的免費開源軟件包，可以用來建立基于醫學圖像的真實大腦皮質模型［19］。

1.2 腦組織各向異性對感應電場的影響

大腦中不同的組織類型和不同的纖維取向導致了電導率分布的不均勻性和各向異性，對誘導電場的空間分布有很大的影響，從而決定了誘導電場的作用機制［20］。在模型中引入各向異性，尤其是電導率的各向異性，是提高模型組織特性準確性的一個重要手段。大腦中存在的組織異質性和各向異性水平可以顯著改變腦組織中誘導電場的分布［21］。De Lucia等［22］采用擴散張量成像技術得到各向異性電導率信息，對頭部三維模型進行了有限元模擬。結果表明，各向異性對刺激位置及其強度影響不大。它對感應電場的空間分布有較大的影響，產生的差異約為最大感應電場的10%。此外，在計算中加入纖維各向異性時，受磁刺激影響的面積比各向同性模型略大。De Geeter等［23］基于T1加權和彌散加權的磁共振圖像，建立了一個包含真實幾何結構和真實彌散各向異性組織特性的頭部模型，結果表明，磁刺激下各向異性對最大感應電流和電場的影響分別為32%和19%。這種精細化的模型不僅可以更準確地模擬經顱磁刺激和其他腦電磁場相互作用時的場分布，而且有助于更好地理解電生理水平上電磁相互作用的結果。

1.3 線圈的設計

經顱磁刺激線圈類型、線圈陣列、線圈位置和線圈方向都會對感應電場產生影響，線圈的聚焦性與穿透性是線圈設計中必須考慮的兩個因素。最早的經顱磁刺激系統使用的是圓形線圈，圓形線圈刺激強度大，但聚焦性差。目前最常用的是8 字形線圈［24］，兩個線圈中的電流方向相反，線圈中間聯合處磁感應強度最大。8 字形線圈刺激面積小，聚焦性好，但刺激深度較淺。除了圓形和8字形這兩種常用的線圈，還有雙錐形線圈、深部刺激線圈（H線圈）、帽形線圈等線圈。Deng 等［10］分析了50 種類型的線圈，認為8 字形線圈是電場聚焦度和穿透深度權衡最好的一種線圈類型。通過增加導磁塊和導電塊、屏蔽板和鐵芯，均可以提高經顱磁刺激線圈的聚焦性［25-27］。實驗動物科學是通過對動物本身生命現象的研究進而推用到人類的科學，近年來，動物用經顱磁刺激線圈的設計與開發較為缺乏，殷濤團隊通過建立大鼠頭部模型，設計了大鼠經顱磁刺激實驗專用線圈［28］，有望促進小動物經顱磁刺激研究。

2 磁刺激細胞跨膜電位建模仿真

1957年，Schwan［29］推導了靜電場下細胞跨膜電位的計算模型。1983年，Schwan［30］建立了外加時變場作用下的圓形單細胞膜電壓計算模型。2001年，Gimsa 等［31］建立了外加時變場作用下的橢圓形細胞膜電位計算模型，并推導出細胞膜電導率不為零的圓形細胞膜電壓計算模型。盡管許多研究已經研究了不同影響因素的跨膜電位分布［32］，比如電場頻率，不均勻電場，細胞方向，細胞形狀（球形、橢圓形、圓柱形以及不規則形狀）對跨膜電位的影響［32-35］，但對于神經元組織中磁誘導的膜電位，還沒有直接的分析方法。此外，其對組織非均勻性的依賴性尚未完全闡明。Ye等［36］推導出一個由低頻磁場誘導的球形神經元結構跨膜電位解析表達式，研究了組織非均勻性對細胞極化的影響。1996年，Nagarajan 等［37］推導出磁刺激廣義電纜方程，并明確確定了不同應用磁場分量對激勵的貢獻。Ye等［38］利用無髓鞘軸突模型，提供了一個跨膜電位在空間均勻、時間可變的磁刺激下的解析表達式，表明組織特性可能在決定磁刺激下軸突激活的有效性方面發揮重要作用。傳統的電纜方程只能用于描述縱向電場中外周神經的興奮，無法描述外周神經在橫向電場作用下的興奮。于輝等［39］通過增加一項膜電流來表示徑向電流對有髓鞘軸突的作用，但這種方法夸大徑向電流的作用，不能準確表示徑向電流對神經元的作用。Wang等［40］通過將橫向電場分量與徑向電場分量納入而改進了電纜方程，為磁刺激模擬中的應用提供了嚴格的理論基礎和改進的理論依據，利用這一理論框架，量化了橫向極化和神經波動對激活閾值的影響。

3 磁刺激神經元響應建模

單神經元是神經系統的基本組成單位，單個神經元對大腦功能的貢獻似乎微不足道。但是，實驗表明，單個神經元可以防止冗余，使信息清晰［41］。受刺激的單個神經元不僅影響周圍神經元的激活與抑制，甚至影響動物的行為［42］。單個錐體神經元的放電序列將周圍神經元在時間和空間上級聯起來。經顱磁刺激在單細胞水平上對神經活動的興奮性或抑制性影響還不能明確。經顱磁刺激可以對神經元產生多種影響，在體和離體實驗中發現最常見的現象是經顱磁刺激引起神經元和神經元亞群的動作電位爆發［43］。磁場對細胞的增殖分化、DNA、神經遞質、細胞內的鈣離子濃度和離子通道活性具有不可忽視的影響。經顱磁刺激脈沖引起神經元電壓門控鈉離子通道的瞬時激活，并在接近閾值電壓時顯著增加神經元的穩態電流，重復經顱磁刺激還導致細胞內鈣的延遲增加［44］。通過反轉線圈進行磁刺激后發現，由前到后的（AP 方向）電流同樣能夠引起神經元電活動的爆發，但是響應幅值明顯低于標準的由后到前的（PA方向）電流［43］。

對經顱磁刺激的仿真最初只是利用皮層模型模擬磁刺激感應電場在皮層結構上的分布［45］，但是，磁刺激感應電場建模研究只能宏觀上分析磁場的分布情況，不能反映磁場對大腦實際的作用效果。人們開始在單細胞模型上研究磁刺激對神經元的影響［46］，通過模擬單個神經元不同形態，發現直軸突比彎曲軸突閾值更低［47］，軸突直徑的增大會降低刺激閾值，樹突直徑對閾值影響不大［48］。2005年，Esser 等［49］第一次通過考慮皮層回路的復雜性來模擬經顱磁刺激效應的模型。早期，利用擠塑板模型描述大腦皮層的溝壑，代替簡化的皮層模型；由于神經元形態的三維重建比較困難，人們多使用簡化的直軸突進行建模［48］。使用這兩種簡化的模型進行多尺度耦合建模降低了耦合難度與計算難度［20,50］，同時又可以了解皮層結構對刺激的反應。Salvador 等［51］通過建立12 種不同類型神經元模型與簡化大腦皮層模型的耦合，模擬了神經元在不同部位受到刺激，結果表明：不同類型神經元的刺激閾值取決于脈沖波形和相對電流方向［51］。隨著核磁共振等成像技術的發展，人體頭部的結構可以生成逼真的三維模型，人們開始在真實的大腦皮層結構上進行磁刺激仿真多尺度建模。Goodwin 等［534］使用錐體細胞及其軸突模型來模擬一個包含2 000 個神經元的皮質斑塊，并對經顱磁刺激中24 種不同方向線圈產生的電場響應進行計算，結果表明單個神經元的興奮性隨線圈方向的改變而變化［52］。2016年，Seo 等［54］研究了磁刺激下電場是如何激活不同神經元類型的形態細節模型的，預測不同線圈方向的神經激活模式與實驗結果一致。單個神經元的激活閾值和神經元復雜形態上單個動作電位的精確起始點不同。皮層第3 層錐體神經元通常比第5 層錐體神經元更容易被刺激，激活區域的差異取決于線圈的方向。動作電位主要產生于皮層錐體細胞的軸突起始段。上述建模研究多是基于簡化的軸突模型，而皮層內軸突的三維幾何結構對于精確耦合電場尤為重要。2020年，杜克大學Aberra等［55］建立了形態逼真的神經模型，并將其與人頭有限元模型中計算的經顱磁刺激誘導電場相結合，用脈沖波形和電流方向的幾種組合來量化皮層對經顱磁刺激的響應。結果表明：神經激活在很大程度上是由場強度驅動的，而不是垂直于皮層表面的場分量。改變誘導電流的方向會導致激活區出現與波形相關的移位［56］。這些研究通常是在NEURON仿真環境中進行（NEURON 是由耶魯大學開發的專門進行神經元仿真的軟件）。

另一方面，基于數學模型的神經響應模型，可以從非線性動力學角度分析神經元的響應特性，有助于人們理解神經元對外加刺激的編碼機制。神經元模型分為兩大類，第一類是現象類神經元模型，其中最簡單的是Leaky IF神經元模型，其利用一個電容和電阻表示神經元模型；第二類是生物物理神經元模型，如經典的Hodgkin-Huxley（HH）模型。1952年，HH模型的創立是神經科學一個里程碑式的成果［57］。但是，由于HH神經元模型比較復雜，計算時間較長，研究人員又陸續提出其他神經元模型，如FHN模型、ML模型和HR模型等。當神經元處在一個磁場環境中或者受到磁場刺激時，對細胞膜電位產生一個擾動［29］，將這個膜電位擾動添加到神經元模型上作為磁場的影響因素，在此基礎上研究磁場對神經元和神經網絡的影響［58］。在Schwan模型的基礎上，將考慮神經元極化后的跨膜電位納入到神經元膜動力學模型中，研究極低頻磁場擾動下單個神經元和神經網絡的響應［59-61］。細胞膜可以表示為一個并行電路，通過電路的總電流可以被描述為所有離子電流和那些由于非特異性離子泄漏而產生的電流的總和。Isakovic等［62］通過考慮動作電位的時空遞進，即軸向電流傳播產生的下一個軸突段的電流密度；并考慮離子變化和軸向電流以及縱向電流，在此基礎上，得到了一個描述神經元作為可興奮細胞特性的耦合常微分方程組，并模擬了神經纖維周圍的非均勻電磁場及其與神經系統中細胞的相互作用［62］。馬軍團隊［63］基于憶阻器概念，將磁通作為方程變量納入神經元模型，建立了電離輻射下新的神經元模型，根據改進的神經元模型，外部刺激可以使神經元產生多種模式電活動，這表明神經元可以自適應地選擇合適的模式進行電活動。Wu等［64］提出將神經元視為一個復雜的帶電體，考慮電磁場的作用，分別用磁通和電荷來描述磁場和電磁感應的變化，建立了一個新的神經元模型。

4 存在的問題和未來展望

經顱磁刺激感應電場分布的建模仿真多是基于正常人體大腦組織，研究發現，許多神經類疾病患者的大腦組織結構發生了明顯變化，如阿爾茨海默病和中風是由大腦皮層的真實幾何變化引起的。在這些病變的大腦中，由經顱磁刺激引起的誘導場將產生變化，目前的研究表明，即使是很小的改變也能引起相關的影響。對病變大腦進行建?？梢詭椭私獯糯碳ぷ饔孟禄疾〈竽X的場分布，有助于我們進行精準的疾病治療和刺激模式的選擇。因此，非健康人體頭腦建模是迫切需要并且尤為重要的。另一個目前還沒有解決的問題：由于神經元之間的連接，磁刺激會激活更深的皮層網絡，所以經顱磁刺激的實際激活區域與仿真結果之間存在差異。另外，動物實驗用經顱磁刺激線圈的設計和開發也是目前亟待解決的問題。

傳統的單神經元模型和神經網絡大都基于正常神經元，然而對正常型神經元模型和神經網絡進行分析不能夠準確地指導患病人體大腦的神經刺激模式，因此，建立缺陷型單神經元模型及神經元網絡同樣是未來研究的一個方向，它可以幫助我們理解異常神經系統的刺激響應。將病變大腦模型和缺陷型神經元模型進行耦合，建立疾病型大腦磁刺激多尺度建模是未來多尺度建模的一個方向。磁場的作用機制指導著磁刺激的建模與仿真，確定作用機制才能合理的將磁場擾動納入神經元方程和改進電纜模型。磁場的生物效應既是一種生物現象也是一種物理現象，所以磁場作用機制的解釋離不開現代醫學的發展，也離不開生物學與物理學的發展。