子宮內膜異位癥患者血清nesfatin-1、netrin-1表達水平及與臨床癥狀關系

孫 丹 曹 銳 王化麗 陳雪蓮 崔雨萌 劉 濤

大連市婦女兒童醫療中心(集團)(116033)

子宮內膜異位癥是育齡女性常見的婦科疾病，發病機制目前尚不明確，發展過程中具有易復發性與侵襲性，對疾病治愈及預后有嚴重影響[1]。相關研究發現，子宮內膜異位癥患者生物學指標改變與疾病進展及預后有關[2]。攝食抑制因子-1(nesfatin-1)參與調節攝食行為、糖脂代謝以及內分泌功能作用[3]。在糖尿病相關疾病發展中有重要意義[4]。神經軸突導向因子-1(netrin-1)是一種在神經傳導通路構建和神經細胞遷移過程中發揮重要導向作用的層粘連蛋白[5]，在異位妊娠、超重/肥胖等患者中表達異常[6-7]。目前血清nesfatin-1、netrin-1在子宮內膜異位癥中的表達研究未見報道。因此，本研究擬分析子宮內膜異位癥患者血清nesfatin-1、netrin-1表達水平，及與患者臨床癥狀及預后的關系，為臨床診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月-2020月5月本院收治的子宮內膜異位癥患者112例(病例組)。納入標準：①符合子宮內膜異位癥診斷標準[8]，經影像學確診；②未接受過激素或避孕藥等治療；③簽署知情同意書。排除標準：①伴有肝、腎等臟器功能障礙；②合并高血壓、糖尿病以及心腦血管疾病、感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤疾??；③伴有子宮腺肌病、子宮畸形等其它子宮疾??；④近期內服用激素類、免疫抑制劑等藥物；⑤妊娠或哺乳期；⑥既往有精神病史或存在認知功能障礙；⑦臨床資料不全；⑧不能夠完全配合本次研究。同期年齡相近的健康體檢婦女50例為對照組。本研究符合醫學倫理學標準，獲得院醫學倫理委員會批準。

1.2 血清指標檢測

納入對象入院后取晨空腹外周靜脈血室溫離心取上清，-60℃備用。采用酶聯免疫雙抗體夾心法測定血清nesfatin-1、netrin-1水平，試劑盒購于 Biovendor公司。

1.3 觀察指標

①觀察記錄各組年齡、月經周期、孕次、體質指數等臨床資料以及血清nesfatin-1、netrin-1水平；②子宮內膜異位癥臨床特點，包括性交痛、盆腔痛、痛經、肛門墜脹感方面，每項評分為0～3分，3分表示癥狀最嚴重。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床資料比較

兩組年齡、月經周期、孕次、體質指數比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 血清nesfatin-1、netrin-1水平

病例組血清nesfatin-1(1.10±0.20μg/L)、netrin-1(36.52±6.20 pg/ml)水平均低于對照組(1.84±0.53μg/L、165.85±15.63 pg/ml)(t=12.899、36.652，均P<0.001)。

2.3 血清nesfatin-1、netrin-1診斷子宮內膜異位癥效能

經ROC曲線分析，診斷子宮內膜異位癥，血清nesfatin-1、netrin-1水平的截斷值分別為1.52μg/L、95.6pg/ml，見圖1。根據nesfatin-1、netrin-1最佳截斷值將病例組112例患者分為nesfatin-1高水平組(nesfatin-1>1.52，23例)和nesfatin-1低水平組(nesfatin-1≤1.52，89例)、netrin-1高水平組(netrin-1>95.6，30例)與netrin-1低水平組(netrin-1≤95.6，82例)。

圖1 血清nesfatin-1、netrin-1診斷子宮內膜異位癥的ROC曲線

2.4 血清nesfatin-1、netrin-1水平與病例組臨床特征關系

病例組nesfatin-1及netrin-1低水平患者痛經、盆腔痛、性交痛、肛門墜脹等臨床癥狀評分均高于nesfatin-1、netrin-1高水平患者(P<0.05)。見表2。經Pearson相關性分析顯示，血清nesfatin-1、netrin-1水平與子宮內膜異位癥患者臨床癥狀均呈負相關(r=-0.324、-0.314，均P<0.05)。

表2 子宮內膜異位癥血患者不同血清指標水平與臨床癥狀

3 討論

子宮內膜異位癥是一種多發生于育齡女性的雌激素依賴性疾病，是導致女性不孕的重要原因之一[9]，40%～50%異位患者出現不孕[10]。癥狀主要表現為痛經、盆腔粘連、腹盆腔疼痛等，早期若未及時診斷治療易導致病情加重，治愈困難，特別是隨著異位子宮內膜生長，鄰近器官會遭受破壞，遠處部位出現轉移，并誘發惡性腫瘤，嚴重影響患者預后[11-12]。因此，早期診斷子宮內膜異位癥發生并給予治療，是臨床關注的難點問題。本研究主要探討子宮內膜異位癥患者血清nesfatin-1、netrin-1表達水平及與臨床癥狀的關系。

nesfatin-1是netrins家族中的一種結構高度保守、可溶性的神經軸突導向因子，廣泛分布在中樞神經系統及外周組織中[13]。不僅具有抑制攝食作用，同時具有參與情緒、胰島素分泌、血脂代謝、炎癥反應、心血管系統及生殖等多種病理作用[14]。netrin-1屬于Netrins家族的成員之，主要參與神經軸突生長、腺體發生、肌肉生長及血管發生等器官形成過程[15]。既往研究發現，血清nesfatin-1、Netrin-1表達異常與婦科生殖內分泌代謝疾病(如多囊卵巢綜合征)及產科胎兒生長發育相關[16-17]。但截至到目前，尚未見子宮內膜異位癥中血清nesfatin-1、Netrin-1表達的相關研究報道。本研究結果發現，病例組血清nesfatin-1、netrin-1水平均低于對照組，提示血清nesfatin-1、netrin-1水平異常與子宮內膜異位癥有關；經ROC曲線分析得到的診斷子宮內膜異位癥血清nesfatin-1、netrin-1截斷值，分別將患者分為nesfatin-1、netrin-1高水平組與低水平組，分組分析發現，nesfatin-1、netrin-1低水平組患者痛經、盆腔痛、性交痛、肛門墜脹等臨床癥狀評分均高于nesfatin-1、netrin-1高水平組，說明血清nesfatin-1、netrin-1水平與子宮內膜異位癥患者臨床癥狀評分有關且均呈負相關，提示低nesfatin-1、netrin-1水平能夠導致患者炎癥活化，加重疼痛。

目前研究顯示，子宮內膜異位癥發病可能與性激素、炎癥因子、血管增生密切相關，高水平的性激素、炎癥因子以及血管內皮生長因子均可能刺激異位血管增生，導致內皮的異位聚集，進而加重病情進展[18]。而Nesfatin-1具有抗炎及抗凋亡作用，其表達升高能夠抑制機體炎癥活性，因此當子宮內膜異位癥患者Nesfatin-1水平降低時，體內炎癥活性升高，進而使臨床癥狀加重；同時Nesfatin-1參與生殖系統的發育及調控功能，當血清Nesfatin-1含量升高時導致下丘腦促性腺激素釋放激素分泌下降，進而影響性激素分泌[19]。因此當子宮內膜異位癥患者血清Nesfatin-1水平異常降低，可導致機體內性激素水平升高，進而加重疾病進展。netrin-1不僅是個促血管生成因子，同時也是抑制血管生成因子，當水平在1000～5000 ng/ml時，netrin-1通過介導血管內皮細胞的增殖抑制血管發育；當<500 ng/ml時，可促進血管新生與增殖，同時具有抑制炎癥因子釋放作用。因此netrin-1水平過低不僅可導致子宮內膜異位癥患者異位血管增生，同時加重其炎癥反應[20]。但目前Nesfatin-1、netrin-1與子宮內膜異位癥關系的具體機制有待開展動物實驗研究。

綜上所述，子宮內膜異位癥患者血清nesfatin-1、netrin-1水平呈低表達，且與子宮內膜異位癥臨床癥狀呈負相關，提示臨床可能作為評估子宮內膜異位癥的有效指標。但本研究選擇樣本來自單中心，更多結果需后續進一步研究論證。