中樞胰島素抵抗與腦血管病的關系

胥智超，李潤芝，米東華

胰島素的外周作用、外周胰島素抵抗以及2型糖尿病相關的胰島素抵抗等主題一直以來是許多研究的重點內容，隨著研究的深入，人們逐漸發現中樞神經系統也存在胰島素抵抗，中樞胰島素抵抗與腦血管病的發生發展有著密切的聯系[1-5]。最近幾年，相關的研究開始成為大家關注的熱點。本篇綜述將分別闡述胰島素在中樞神經系統的作用，中樞胰島素抵抗的概念、提出過程、與腦血管病的關系和研究現狀，中樞胰島素抵抗的評估方法以及研究方向和臨床應用前景。

1 胰島素在中樞神經系統的作用

胰島素是胰腺β細胞分泌的肽類激素，在糖脂代謝、血管調節和細胞生長方面起著重要的作用。外周組織利用胰島素來轉運和激活細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白，進而促進循環中葡萄糖的攝取利用。然而，中樞神經系統攝取和利用葡萄糖的過程卻不需要胰島素的介導，葡萄糖可以通過擴散作用直接穿過血腦屏障進入大腦被利用[6]。因此，長期以來中樞神經系統一直被認為是不依賴胰島素的組織。直到后來有研究發現，腦組織提取物中存在高水平的胰島素[7]，大腦中廣泛分布胰島素受體[6]，大腦才被認為是胰島素敏感器官。目前已知，中樞胰島素參與大腦的多種生理功能，包括食物攝入和體質量控制、生殖、學習和記憶、神經調節和神經營養等[8]，對人的多種行為和代謝產生影響。

在中樞神經系統，循環中的胰島素可以與血腦屏障內皮細胞上的胰島素受體結合，通過胞吞-胞吐機制主動轉運進入腦脊液后濃縮至比外周組織高50倍的水平[7]。進入中樞神經系統后，胰島素可以與分布在嗅球、大腦皮質、海馬、下丘腦、杏仁核和隔膜的大量胰島素受體結合，發揮酪氨酸激酶的作用，這種作用將引起受體自身的磷酸化以及胰島素受體底物酪氨酸殘基的磷酸化，隨后激活下游信號級聯反應[6]。中樞神經系統的胰島素除了來自外周組織，也可以由具有錐體細胞的腦區如海馬、前額葉皮質、嗅球和內嗅皮質產生[7]。

首先，胰島素在中樞神經系統可以調節外周代謝和進食行為，其對外周代謝的調節作用取決于其在哪部分腦區發揮作用以及不同腦區之間的相互作用[9]。胰島素作用于中樞神經系統可調節外周代謝、增強全身胰島素敏感性并抑制內源性葡萄糖產生。胰島素也可作為厭食因子發揮作用，其可以通過降低食物美味程度的顯著性和增強人的認知控制來抑制進食[9]。Kullmann等[6]的動物實驗表明，向狒狒的側腦室注射胰島素可以減少其食物攝入、減輕體質量。其次，胰島素可以通過其促生存、營養和抗凋亡的作用來促進神經突起生長和軸突再生；通過磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）信號通路來阻止β淀粉樣蛋白在神經元內的積聚并調節tau蛋白的代謝?？傊?，胰島素及其受體在腦內廣泛分布，可作為一種對整體神經生理和健康心理過程（如行為、情緒、認知、學習和記憶）的保護[10]。再次，近年來，人們開始認識到中樞神經系統胰島素在精神疾病和神經退行性疾病發生發展中起著重要作用（圖1）[6，9-10]。

2 中樞胰島素抵抗

胰島素抵抗是指靶組織對胰島素不能產生正常的反應，或者未產生完全反應[9]，表現為胰島素對血液循環中葡萄糖清除能力的減低、進入靶組織能力的降低或參與靶組織經典信號通路的能力降低[11]。通常認為，外周胰島素抵抗是肥胖和2型糖尿病的標志，且與代謝紊亂有關。

外周胰島素水平的長期持續升高將影響中樞神經系統胰島素的功能，產生中樞胰島素抵抗。為了滿足長期升高的葡萄糖水平和大量增加的脂肪組織需要胰島素進行糖代謝的需求，胰腺釋放的胰島素量會增加[11]，出現外周高胰島素血癥。持續的外周高胰島素血癥可導致血腦屏障上胰島素受體減少，從而減少外周胰島素向中樞神經系統的轉運。胰島素攝取的減少將導致中樞胰島素作用受損。另外，隨著年齡的增長，中樞胰島素受體的數量也會隨之減少，也可導致中樞胰島素作用降低[6]。

圖1 胰島素在中樞神經系統的作用[6，9-10]

中樞胰島素抵抗是指腦細胞不能對胰島素作出反應。胰島素受體的表達下調、胰島素受體不能結合胰島素或胰島素信號級聯反應錯誤激活等原因都有可能導致中樞胰島素抵抗。在細胞水平上，這種功能障礙可能表現為神經元的神經可塑性、受體調節或神經遞質釋放的損害，或與胰島素代謝關聯更密切的過程的損害，如表達葡萄糖轉運體4（glucose transporter 4，GLUT4）的神經元的葡萄糖攝取過程[12]。從功能上來說，中樞胰島素抵抗可以表現為大腦或外周代謝調節能力的受損、認知和情緒功能障礙以及腦特異性神經病理學改變和神經變性[12]。中樞胰島素作用的缺乏或胰島素功能的紊亂有可能導致記憶、神經保護作用、突觸傳遞的損傷，在神經退行性疾病和神經精神疾病的發展和進展中起到重要作用[11]。中樞胰島素作用障礙，將會導致神經細胞和神經膠質細胞功能產生多種改變（包括多巴胺信號、血腦屏障、海馬突觸可塑性、線粒體功能以及淀粉樣β蛋白和微管相關tau蛋白表達的變化），這些改變可能影響精神疾病和神經退行性疾病的病理過程和臨床表現[9]。

隨著研究的不斷進展，人們逐漸提出了中樞胰島素抵抗的概念（圖2）。1992年，Mielke等[13]研究發現，早期散發性阿爾茨海默病患者大腦的葡萄糖利用率整體降低且其氧利用率輕微下降。1994年，Hoyer等[14]提出假設，認為是中樞胰島素受體轉導失敗導致氧化葡萄糖代謝和相關代謝的異常，同時認為散發性阿爾茨海默病類似于局限在大腦的非胰島素依賴型糖尿病。1998年，Fr?lich等[15]第一次觀察到阿爾茨海默病患者的中樞胰島素及其受體變化情況，首次表明大腦中的胰島素濃度、C肽濃度以及中樞胰島素受體密度與年齡相關，隨著年齡的增長而降低。在生化水平上，散發性阿爾茨海默病患者大腦內的胰島素和C肽水平降低、中樞胰島素受體密度降低，胰島素信號通路調節異常、下游神經元存活和可塑性機制降低。1998年，Hoyer[16]提出局限于大腦的非胰島素依賴型糖尿病引起散發性晚發型阿爾茨海默病的假說，即中樞胰島素抵抗假說。2003年，Feldman[17]認為在產生高血糖癥時，葡萄糖介導的氧化應激可以損傷感覺神經元，并且最終導致糖尿病神經病變的發展。

2011年，Kim等[18]提出猜測，認為神經元會像脂肪和肌肉等代謝組織一樣發生胰島素抵抗。其研究結果表明，慢性刺激PI3K/Akt通路是發生胰島素抵抗的部分原因，證明了體內長期胰島素刺激導致Akt信號和線粒體生物發生中斷是導致背根神經節神經元中胰島素抵抗的一種形式。這個結果為糖尿病神經病變的發病機制引入了一個新概念，即與代謝組織類似，神經元也會發生胰島素抵抗[18]。

圖2 中樞胰島素抵抗的歷史沿革

從散發性阿爾茨海默病患者的大腦中發現葡萄糖利用率降低與氧利用率下降，到提出中樞胰島素抵抗的假說，再到實驗發現神經細胞可發生胰島素抵抗，如今已經證明大腦不僅是胰島素敏感器官，同時也可發生胰島素抵抗。中樞胰島素抵抗的現象經歷了一定的時間之后才逐漸受到人們的關注，其以中樞胰島素受體的減少和中樞胰島素信號通路的破壞為表現，導致胰島素作用障礙，引發神經病變。

目前發現，肥胖或2型糖尿病患者體內的代謝障礙所致的高胰島素血癥會降低中樞胰島素作用，導致中樞胰島素抵抗。除此情況外，人們將存在單純的中樞胰島素抵抗而無全身胰島素抵抗的狀態定義為3型糖尿病，這種狀態由外周代謝改變、代謝應激和炎癥等原因造成，導致細胞功能障礙和神經元死亡，引起阿爾茨海默病的發展。對于發生阿爾茨海默病之前出現的中樞胰島素抵抗，有研究認為其發生與腦炎癥相關，與糖尿病或肥胖導致的外周胰島素抵抗具有類似的機制，然而相關研究有限，具體原因和機制都有待進一步探索[19-23]。

有證據表明，胰島素受體的低活化是除高胰島素血癥、代謝應激和炎癥之外的另一種常見的、但較少討論的中樞胰島素抵抗機制[24-25]。下調線粒體過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）信號可能會導致胰島素受體的激活減少，引起中樞胰島素抵抗。有研究提出，在這種情況下，以改善線粒體代謝為目的的干預措施可以改善神經元中胰島素介導的H2O2信號，是一種在受體激活水平上改善中樞胰島素抵抗的合理方法[24]。

3 中樞胰島素抵抗和腦血管病的關系

胰島素除了在體內能量代謝中起到重要的作用以外，還作為血管活性激素調節腦部的血流及神經元功能[26]。在中樞神經系統中，胰島素作用對神經血管有著重要的保護作用。

目前，國內外已有實驗證明，經鼻胰島素給藥對大腦具有神經保護的潛在作用，并可改善其功能預后。其中有實驗觀察到，經鼻胰島素給藥可激活慢性腦缺血小鼠模型缺血側海馬區的胰島素通路相關蛋白的磷酸化水平，改善小鼠近記憶能力、空間學習能力及空間記憶能力[1]。有研究發現，鼻腔滴入胰島素樣生長因子1可降低缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白的表達，對損傷部位腦組織產生保護作用[2]。Shen等[3]實驗證明，鼻內骨髓間充質干細胞和胰島素樣生長因子-1組合給藥可以改善神經血管化和局灶性腦缺血后的功能預后。因此，中樞胰島素作用與腦血管病的預后之間存在密切的聯系，對腦功能具有一定的保護作用。

在胰島素抵抗模型的動物實驗中，人們發現中樞胰島素信號胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）/Akt介導的p53下調能夠減輕新生兒缺血缺氧后的神經血管損傷，表明中樞胰島素信號在腦血管病發生神經血管損傷的相關過程中起作用[4]。有實驗研究證明胰島素作用通過多種機制調節腦血管反應性，中樞胰島素作用將增加腦血流灌注[27-28]。因此，中樞胰島素抵抗將可能導致腦血管功能障礙，這種變化將帶來進一步的損傷，可能與腦血管病之間存在聯系。

Arvanitakis等[5]在一項基于社區的流行病學臨床病理研究中證明中樞胰島素抵抗程度與腦梗死等腦血管病有聯系。該研究通過記錄研究對象死后額葉中回皮質組織中的IRS-1和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶等分子信號指標，發現該區域內中樞胰島素抵抗程度越高，腦梗死的發生率越高；體外刺激人類死亡腦組織后，pT308Akt1的升高與更多的腦血管病有關；pS616IRS1免疫標記水平越高，胰島素抵抗程度越嚴重，與包括嚴重梗死和微梗死在內的腦梗死等腦血管病有關；與非糖尿病患者相比，糖尿病患者存在程度更嚴重的中樞胰島素抵抗[5]。由于糖尿病與腦血管病發生相關[29-30]，由此可推測中樞胰島素抵抗可能是導致腦血管病的原因之一。

除此之外，鑒于中樞胰島素的作用，有研究認為血管性認知功能障礙與中樞胰島素抵抗之間的關系值得更進一步的研究[31]。

綜上所述，目前研究證明中樞胰島素具有保護神經血管功能的作用，中樞胰島素抵抗的存在將影響該作用的實現，并與腦梗死、血管性認知功能障礙等腦血管病的發生有密切的關系?，F有的研究大多圍繞外周胰島素抵抗開展，與中樞胰島素抵抗相關的較少。中樞胰島素抵抗與腦血管病之間的具體聯系仍有待探索，明確其潛在的病理生理機制將有助于解決與中樞胰島素抵抗相關的腦血管病的臨床問題。

4 中樞胰島素抵抗的評估方法

中樞胰島素抵抗的發展將導致許多中樞神經系統病變，因此，能夠在具有發生中樞神經系統疾病危險因素的人群中進行中樞胰島素抵抗程度的評估，將有助于提前對其進行干預、減慢疾病的進程、防止疾病發生發展。但在目前的研究中，評估中樞胰島素抵抗的方法有限。常用評價方法如下所述。

4.1 高胰島素-正葡萄糖鉗夾結合影像技術在外周，高胰島素-正葡萄糖鉗夾是評估胰島素抵抗的“金標準”，該方法以恒定的速率靜脈輸注胰島素的同時，以可變速率輸入葡萄糖來維持正常血糖。葡萄糖輸注速率越高，胰島素敏感性越高。高胰島素-正葡萄糖鉗夾增加了中樞神經系統中胰島素的濃度，將其與MRI、腦電圖和腦磁圖等技術相結合，可以檢測胰島素對大腦的影響以及大腦和外周胰島素敏感性的關系[6，12，31-32]。

4.2 絲氨酸磷酸化與總磷酸化胰島素受體底物比率 在分子水平上，絲氨酸磷酸化胰島素受體底物與總磷酸化胰島素受體底物的比率可作為大腦或外周組織中胰島素抵抗的標志物，該比率越大表明胰島素抵抗程度越嚴重。將該比率與胰島素對腦組織的體外刺激一起應用，可顯示阿爾茨海默病患者的中樞胰島素抵抗[31]。

4.3 經鼻給藥 經鼻輸注胰島素后未能引起神經的影像學變化或神經生理反應被認為是產生中樞胰島素抵抗的證據。經鼻給藥法將胰島素以鼻噴霧的形式給藥，胰島素進入鼻黏膜后經嗅覺器官和三叉神經通路繞過血腦屏障被轉運進入中樞神經系統。經鼻給藥的實驗中，只有少量胰島素被吸收入循環，從而將外周胰島素的增加降低到最小。該方法可以選擇性地評估胰島素的中樞刺激對大腦的激活與抑制以及對外周代謝的影響[31]。

4.4 測定神經源性血漿外泌體中胰島素受體底物-1的水平及其磷酸化狀態 IRS-1/-2的磷酸化模式調節其穩定性、受體結合和信號傳導能力。IRS-1/-2的部分酪氨酸殘基的磷酸化促進信號功能，而酪氨酸的去磷酸化和（或）一些絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化是導致IRS-1/-2從胰島素受體解離并減少胰島素信號的生理機制。因此，IRS-1/-2中酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化失調可能導致胰島素抵抗的病理狀態。神經源性血漿外泌體通過與抗神經細胞黏附分子-1或抗神經細胞黏附分子L1抗體結合而被吸收分離，并已成為可量化的阿爾茨海默病致病蛋白的來源。目前已有研究通過檢測阿爾茨海默病患者血漿外泌體中IRS-1的水平及其磷酸化狀態來評估其中樞胰島素抵抗[33]。

目前與中樞胰島素抵抗相關的研究重點大多數落在2型糖尿病、肥胖癥或阿爾茨海默病等疾病上，普遍認為中樞胰島素抵抗與神經退行性變、記憶功能障礙和認知障礙等有關?，F在，研究發現中樞胰島素抵抗與腦血管病存在聯系，但相關研究數量較少，更深層次的機制還有待進一步發現。探索中樞胰島素抵抗的發生機制、闡明其與腦血管病的關系將有助于為疾病的治療提供新的方向和靶點，解決更多的臨床問題。