化療聯合卵巢功能抑制治療在絕經前激素受體陽性乳腺癌患者新輔助治療中的療效觀察

李 飛 孫 毅 張恒超

乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤，高峰大多為45～55歲、55～65歲，隨著人們生活方式的改變，乳腺癌的發病率不斷上升[1]。約有60%患者在絕經前發病，約有65.8%患者激素受體(HR)陽性，通過內分泌治療能夠降低絕經前乳腺癌患者復發幾率[2]。對于絕經前中高危乳腺癌患者，抑制卵巢的功能(OFS)是一種首要內分泌治療方案，即使只用OFS治療，對于年輕乳腺癌患者，其復發風險都可以明顯下降，生存率明顯提高[3]。當前普遍使用根治性切除術和化療來治療乳腺癌。戈舍瑞林是一種GnRH激動劑(GnRHa)，能有效抑制卵巢合成分泌雌激素，對化療起到輔助作用[4]。為了探討卵巢功能抑制治療在絕經前HR陽性乳腺癌患者新輔助化療中的療效，本文選取85例絕經前HR陽性乳腺癌患者作為研究對象，現將研究結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月至2017年1月我院收治的85例絕經前HR陽性乳腺癌患者作為研究對象。納入標準：經病理學檢查確診，且激素受體陽性；臨床資料完整；無遠處轉移；治療前卵巢功能正常；所有的患者滿足手術及化療相應的指標；研究方案得到了倫理委員會的審核與批準；患者均知情同意。按如下標準排除：同時也患有較為嚴重心肝腎等相關的疾患；復發性乳腺癌；合并有高血壓、糖尿病等慢性疾??；患有血液或(與)內分泌系統相關的疾??；對研究過程中使用的藥物不耐受或(與)過敏。根據治療方法的不同將患者分為觀察組(n=42)和對照組(n=43)。

1.2 治療方法

對照組患者的給藥方案為紫杉類聯合蒽環類化療，表柔比星按照60 mg/m2給予，或吡柔比星按照45 mg/m2給予，第1天靜脈滴注，紫杉醇按照175 mg/m2給予，第1天持續3 h靜脈滴注，或多西他賽75 mg/m2給予，第1天持續1 h靜脈滴注，以21 d 為1個周期。在上述治療方案的基礎上，觀察組患者同時使用戈舍瑞林(一種卵巢抑制劑)治療，具體方法為在化療前1～2周，給予患者戈舍瑞林(諾雷德)，(英國阿斯利康制藥有限公司，批準文號為：X1999023)，使用劑量為：每次3.6 mg，注射方式為：腹部皮下注射，使用頻率為：每療程1次。1個療程為3周，連續治療時間為6個療程?；熃Y束后進行手術治療。術后根據患者情況，達到病理完全緩解(pCR)患者不進行化療，達到部分緩解患者按原方案進行化療，穩定及進展患者給予患者多西他賽75 mg/m2、順鉑50 mg/m2化療方案。并根據患者具體情況決定是否采用放療。

1.3 觀察指標

在治療前及手術后檢測2組患者性激素水平：雌二醇(E2)和促卵泡激素(FSH)均采用化學發光法檢測，E2試劑盒在邁克生物科技股份有限公司(四川)購買，FSH試劑盒來自博奧賽斯生物科技有限公司(天津)購買。

生活質量評分，在治療前及治療后，采用乳腺癌患者特異量表(FACT-B)對患者的生活質量進行評價，內容包括軀體狀況、功能狀況、情感情況、社會/家庭情況、乳腺癌特異模塊，總分越高，生活質量越好。

1.4 療效評價

根據實體瘤治療的效果評價標準(RECIST)[5]對治療效果進行評價：pCR：病灶消失完全，原發癌灶及區域淋巴結均未見殘留浸潤性癌細胞；部分緩解(PR)：病灶減小至少30%，并持續不低于4周；疾病進展(PD)：有新病灶發生或病灶增加至少20%；疾病穩定(SD)：病灶直徑總和縮小或增加，在病灶消失完全與疾病進展之間?？傆行?ORR)=(pCR+PR)/患病總人數×100%。

1.5 統計學分析

研究中的所有數據結果通過SPSS 23.0統計學軟件來分析和處理，計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。當P<0.05說明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基本資料的比較

2組患者的年齡、腫瘤直徑、組織學分級、OFS治療前月經情況、體質指數、病理類型均無統計學差異(P>0.05)。結果見表1。

表1 2組患者基本資料的比較

2.2 臨床療效的比較

觀察組的pCR、ORR(61.9%、80.9%)顯著高于對照組(39.5%、65.1%)(P<0.05)。結果見表2。

表2 臨床療效的比較(例，%)

2.3 2組1年、3年、5年OS的比較

2組患者1年、3年OS差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組5年OS顯著高于對照組(P<0.05)。結果見表3。

表3 2組1年、3年、5年OS的比較(例，%)

2.4 治療前后2組患者性激素水平的比較

治療前2組血清E2、FSH無統計學差異(P>0.05)，治療前后對照組E2、FSH無統計學差異，觀察組E2、FSH水平變化有統計學差異(P<0.05)，治療后，觀察組血清E2、FSH均顯著低于對照組(P<0.05)。結果見表4。

表4 治療前后2組患者性激素水平的比較

2.5 治療前后2組患者生活質量評分的比較

治療前后2組生活質量評分均無統計學差異(P>0.05)。結果見表5。

表5 2組患者治療前、后在生活質量評分方面的比較

3 討論

大部分乳腺癌的發病時期在絕經期前，切除術后需進行輔助化療，但化療對HR陽性人群治療效果不明顯[6]。作為一種內分泌治療手段，OFS在絕經前HR陽性乳腺癌患者較為常用。OFS治療包含有手術、放療、藥物(通過藥物對卵巢功能抑制)治療三種方法，其中藥物方法較其他兩種方法療效可靠且穩定、患者創傷少、并可逆性恢復卵巢功能[7]。GnRHa是臨床上較為常見使用的一種藥物，該藥物結構與內源性促性腺激素釋放激素(GnRH)類似，但對GnRH受體的親和力與抗降解作用更強，這是因為GnRHa與垂體前葉的GnRH受體具有更強的結合作用，從而導致卵巢分泌促黃體生成激素和FSH大大降低[8]。戈舍瑞林作為一種GnRHa，其主要作用機制：①通過抑制垂體，減少促黃體生成素和E2的分泌，使患者的雌激素保持在絕經后水平；②原始卵泡進入至卵巢的數量大大降低，雌激素水平與卵巢灌注量也大大降低，化療藥損傷卵巢的程度也大大降低；③通過調節患者凋亡相關基因的表達，腫瘤組織在化療過程中的抗凋亡作用大大降低[9]。褚偉偉等研究表明，輔助化療聯合戈舍瑞林治療HR陽性乳腺癌患者進行卵巢抑制治療，取得了較好的療效，并很好地恢復了患者卵巢的功能，提高了患者的生活質量，改善了患者的預后[10]。

根據中國臨床腫瘤學會(CSCO)2020指南，蒽環+紫杉醇是目前HR陽性乳腺癌患者最常用的新輔助治療方案。蒽環類化療藥有以下幾種，如阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素等，在臨床常用于治療血液惡性腫瘤和實體腫瘤[11]，其作用機制包括：①通過嵌入DNA雙鏈形成穩定復合物， DNA復制功能受到阻滯，腫瘤細胞生長緩慢；②蒽環類藥物能抑制細胞內拓撲異構酶Ⅱ功能，DNA解旋功能受到抑制，從而抑制DNA的復制和轉錄；③可螯合鐵離子，產生的自由基可破壞腫瘤細胞DNA、蛋白質及細胞膜結構[12]。通過對腫瘤血管形成抑制作用，紫杉醇能有效阻止腫瘤的轉移；同時也能與微管上的P位點結合，導致微管聚合發生異常，干擾有絲分裂，使癌細胞的增殖減少甚至消失，產生抗腫瘤作用[13]。張堯天等研究表明，蒽環聯合紫杉醇化療藥物對乳腺癌具有療效較好，安全性高，可提高患者預后生存時間[14]。

本研究表明，2組患者的年齡、腫瘤大小、組織學分級、OFS前月經情況、體質指數、病理類型均無統計學差異(P>0.05)。提示2組患者的基線資料基本一致，能做進一步的比較分析。本研究表明，觀察組的pCR、ORR顯著高于對照組(P<0.05)，說明卵巢功能抑制與蒽環+紫杉醇化療方案在HR陽性乳腺癌患者的新輔助治療中產生了協同作用，進一步提高了治療效果。另外，本研究還表明，2組患者1年、3年OS差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組5年OS顯著高于對照組(P<0.05)，提示戈舍瑞林對提高遠期療效有一定作用，有利于減少腫瘤的復發與轉移。

乳腺癌發生與雌激素分泌二者間存在較為緊密的聯系，其中卵巢分泌雌激素，且受雌激素受體(ER)介導，激活基因或(與)非基因通路而使腫瘤細胞增長[15]。本研究表明，治療后，觀察組血清E2、FSH均顯著低于對照組(P<0.05)。本研究患者均為絕經前狀態，觀察組在經過OFS治療后，E2、FSH均基本達到絕經后水平，并使患者體內雌激素水平下降，腫瘤生長減緩甚至消失。另外，治療前后，2組生活質量評分均無統計學差異(P<0.05)，表明戈舍瑞林雖然有助于提高患者化療效果，但對于促進患者的健康生活沒有益處。

綜上，在紫杉類聯合蒽環類的新輔助化療方案基礎上加用卵巢抑制劑戈舍瑞林，能有效提高HR陽性乳腺癌患者pCR、ORR，降低患者性激素水平，且延長生存期。