芳基、烯基亞砜與苯酚、苯胺的[3,3]-重排反應進展

彭 勃, 李東陽, 潘文靜, 張 磊

(浙江師范大學 化學與生命科學學院,浙江 金華 321004)

[3,3]-重排在有機化學的重排領域具有重要地位,它在天然產物合成與藥物合成中有很高的應用價值.21世紀以來,越來越多的有機化學家對[3,3]-重排進行了更深一步的探索[1-17].同時,具有聯芳烴化、多官能團化特點的芳基、烯基亞砜[18-22]的重排受到了重點關注.它們與親核試劑“組裝-形成重排前體[23-27]-進行[3,3]重排”的獨特反應模式,使反應底物的范圍變得更加廣泛,更加具有官能團兼容性.苯酚、苯胺作為常見易得的親核試劑也被應用到亞砜的[3,3]-重排中.通過對該重排機理的研究,發展了控制中間體[28-32],獲得雙官能團化產物的化學.本文將按照芳基、烯基亞砜與苯酚、苯胺的[3,3]-重排,分類介紹它們的研究進展.

圖1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應

1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應

1.1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應簡介

2016年,Yorimitsu課題組[33]報道了在三氟乙酸酐(TFAA)作用下,芳基(雜芳基)亞砜與酚類化合物的CAr-CAr偶聯反應.反應中,芳基(雜芳基)亞砜經三氟乙酸酐活化后與酚發生親電組裝形成S-O雙雜型重排中間體,最后發生Claisen重排形成芳基偶聯產物(見圖1a).該反應為無金屬介入的基于親電重排的C-C偶聯反應,且反應條件溫和,對芳基亞砜和雜芳基亞砜底物都有很好的適用性,同時對酚類底物也具有很廣的適用范圍.2020年,Yorimitsu等課題組[34]又報道了芳基亞砜與苯胺的重排反應.在用三氟甲磺酸酐活化亞砜的基礎上,加入三氟甲磺酸與組裝后的中間體反應,形成重排前體.然后,脫氫恢復芳香性即可得到重排產物(見圖1b).

1.2 芳基亞砜的底物范圍研究

在最優反應條件下,Yorimitsu等課題組[33]首先對芳基亞砜的適用范圍進行一系列探究.發現用三氟乙酸酐在二氯甲烷中處理吲哚亞砜和苯酚,在25 ℃下得到3-(2-羥苯基)-2-甲硫基-1-(4-甲苯磺?；?吲哚1a,產率為89%(見圖2).3-(2-羥苯基)-2-甲硫基-苯并呋喃1b可以大量制備,也說明了該反應的穩定與實用性.在苯基甲基亞砜的3號位引入氟原子時,重排產物則表現出一定的區域選擇性,產率比1e∶1f=5∶1.當位阻增大,在3號位引入三異丙基硅醚基時,便得到單一的位阻小的重排產物(1g).當亞砜的硫原子在環內時,如苯并噻吩亞砜[35-37],改變反應條件,同樣能夠發生[3,3]重排,得到3-(2-羥基苯基)苯并噻吩1c.同時由于原料與產物的化學性質的巨大差異,使得產物容易制備和分離,產率為79%～93%.

圖2 芳基亞砜的底物范圍

芳基亞砜與苯胺的[3,3]-重排反應(見圖2),分2種情況：1)加入三氟甲磺酸穩定苯胺N上的質子.此時,芳基亞砜間位的供電子基起著重要的作用.含3,5-二烷氧基苯基甲基的亞砜具有良好的產率69%(2a).當苯基的間位只有1個供電子基時,產率急劇下降至13%(2d,2e)；而當苯基的間位沒有供電子基時,便無法得到重排產物[34].2)引入保護基.當以烷基磺?；?Ans)為保護基團時,雜芳族硫化物進行了有效的反應,得到了良好的產率.芳香族2-萘基亞砜和3,5-二甲氧基苯基亞砜分別與Ans保護的2-萘胺反應,生成2i和2j,產率分別為57%,38%.在2g—2j的合成中,甲苯是比二氯甲烷更好的溶劑,但溶劑效應的原因尚不清楚[38].

1.3 苯酚的底物范圍研究

在苯酚[33]的對位無論引入供電子基(叔丁基、甲氧基),還是吸電子基(醛基、三氟甲基、溴)都能得到相應產物3a—3e的較高產率77%～97%(見圖3).在2-碘苯酚重排后,得到單一的鄰位產物3f.而3-溴苯酚在重排過程中則表現出一定的區域選擇性,在溴的對位和鄰位均能得到重排產物3h和3i,具有91%的產率,產率比為2.6∶1.0.

圖3 苯酚的底物范圍

1.4 苯胺的底物范圍研究

苯胺對位的吸電子基團在苯胺與苯基烷基亞砜中具有關鍵性作用[34].鹵素、酯、三氟甲基和硝基(4a—4d),都能取得60%～80%良好的產率(見圖4).而供電子較強的官能團如甲氧基,則沒有反應.在用2-甲亞磺?；讲⑧绶源?,5-二甲氧基苯基甲基亞砜后,對苯胺的幾個保護基進行了考察[38],發現磺?；Ｗo具有積極的作用.其中,對甲氧基苯磺?；Ｗo的苯胺產率最高,達到86%(4i),而對甲基、氰基苯磺?；c甲基磺?；Ｗo的苯胺重排效果降低(4f—4h).

圖4 苯胺的底物范圍

1.5 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應機理

苯酚與酸酐活化的芳基亞砜親核組裝[33]首先形成重排前體.而后芳基亞砜與苯酚同時去芳香化發生[3,3]-重排,新的C-C鍵形成.最后雙雙恢復芳香性,得到二芳基偶聯產物(見圖5).該二芳基產物具有酚羥基和烷硫基雙官能團,具有很高的衍生化應用價值.此時如果不加入三氟甲磺酸,則體系里的三氟甲磺酸根發揮堿的作用,拔掉N上的H,得到一種硫基亞胺的物質；如果加入三氟甲磺酸,則N被質子化發生去芳香化[3,3]或[5,5]重排,同時由于甲氧基的供電子效應,重排產物得以穩定.最后苯環恢復芳香性得到最終產物.

圖5 芳基亞砜與苯酚、苯胺 [3,3]-重排反應機理

圖6 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應

2 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應

2.1 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應簡介

2010年,Yorimitsu等課題組[39]設計了一條簡潔的、以多樣性為導向的2-甲硫-3-三氟甲基-苯并呋喃的合成路線.各種酚類與被酸酐活化的烯基亞砜發生擴展Pummerer環化反應,直接轉化為相應的2-甲基硫-3-三氟-甲基苯并呋喃(見圖6a).產物的甲基硫基團經歷了進一步的轉變,可增加三氟甲基苯并呋喃的多樣性.2020年,Yorimitsu等課題組[40]又開發了一種基于N-N的Fischer吲哚合成的S-N變異體.用強力酸酐處理芳基和甲硫基取代的烯基烷基亞砜,然后與有保護基的苯胺反應,得到一種吲哚(見圖6b).初始中斷的Pumerrer反應將在原位產生關鍵的S-N系前體,然后進行[3,3]-重排,最后在遵守Fischer規則下形成吲哚環.

2.2 烯基亞砜的底物范圍研究

在TFAA存在下[39],用苯基甲硫基取代的乙烯基甲基亞砜與4-叔丁基苯酚反應,得到相應的苯并呋喃5c(見圖7),產率87%.未取代的和甲基取代的甲硫乙烯基甲基亞砜5a—5b,獲得67%和78%的產率.在烯基亞砜上引入各種取代基的反應也是成功的(5e—5g),如吸電子基團(4-三氟甲基苯基)、給電子基團(4-甲氧基苯基)和鹵素(4-氯苯基).體積較大的1-萘基和雜芳基(噻吩)取代的烯基亞砜,也具有同樣較高的產率85%和78%(5d和5h).

以甲苯為溶劑[40],在-40 ℃下用五氟丙酸酐處理對甲基氧基苯磺?；Ｗo的對甲基苯胺和對叔丁基苯基取代的烯基亞砜,反應15 h,得到了87%的吲哚衍生物6b(見圖7).包括對位取代的氰基和酯基在內的一系列芳基也被發現是相容的(6d—6f).強電子供體對甲氧基將顯著影響酸酐活化烯基亞砜物種的穩定性和反應性,從而形成復雜的混合物6g.而間甲氧基不應影響相應亞砜物種的性質,可以得到80%的產率(6h).

2.3 苯酚的底物范圍研究

對位取代的酚類與三氟甲基取代的烯基亞砜反應時[39],對位有吸電子基團的酚類(如氰基、三氟甲基、酯基)親核性較弱,反應需要加熱到40 ℃的溫度才能達到較高的產率(7a—7c)(見圖8).

圖7 烯基亞砜的底物范圍

圖8 苯酚的底物范圍

相反,對甲氧基苯酚被證明太活潑,在-40 ℃下依然不能轉化為相應的苯并呋喃7d.而對正丁基苯酚,由于給電子能力相對較弱,在0 ℃下即可得到89%產率(7e).對位取代的酚類與苯基取代的烯基亞砜反應[41],則顯示出較好的官能團兼容性,能夠與具有鹵素、吸電子基或供電子基的酚類物質順利反應(7f—7h).但醛基在此時的反應條件不能得到重排產物,因為反應過程中產生的三氟乙酸催化羰基與甲硫醇進行二硫縮醛化.加入K2CO3可以抑制這一副反應,從而得到呋喃產物7g,產率為60%.位阻較大的對位三異丙基硅醚基取代的苯酚和鄰位苯基取代的苯酚可以分別得到65%和70%的產率(7i和7j).

2.4 苯胺的底物范圍研究

同苯酚與烯基亞砜時所表現的性質類似[40],對位有給電子基團的苯胺(如甲氧基)親核性較強,反應需要冷卻到-78 ℃,才能穩定得到58%的產率(8a)(見圖9).而對位沒有給電子基團的苯胺則只需冷卻到-20 ℃,即可得到58%的產率(8b).同時,延長反應時間,也有利于產物的形成.將8c的反應時間由15 h延長到40 h后,得到的8d產物的產率也由原來的56%增加到76%；保護基團不同,其反應效果也不同.三氟甲基磺?；葘籽趸交酋；谋Ｗo效果更好,以硝基甲烷為溶劑,與室溫下三氟乙酸酐活化的亞砜反應,產率由原來的0%(8e)增加到58%(8f).

圖9 苯胺的底物范圍

2.5 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應的機理研究

在Tf2O活化烯基亞砜后[39],酚羥基親核進攻硫陽離子,產生重排前體.然后經歷快速的[3,3]-重排,在苯酚的鄰位處形成新的碳碳鍵.接下來環化得到二氫苯并呋喃,最后在三氟甲磺酸的存在下發生甲硫醇消除反應(見圖10).烯基亞砜與苯胺的反應機理[40]與烯基亞砜與苯酚不同的是N上需要保護集團,否則重排前體不會發生[3,3]-重排,而是在三氟甲磺酸根的作用下脫去H,從而形成N=S雙鍵,具體可參考芳基亞砜與苯胺的反應機理(見圖10).

圖10 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應的機理

圖11 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應

3 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應

3.1 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應簡介

由于氟的體積小、電負性高等獨特的性質,使含氟化合物在藥物、農用化學品和光電子領域引起了越來越多的關注.因此,有機化學家們作出了大量的努力,開發各種方法以有效和選擇性地合成含氟化合物.2018年,Yorimitsu課題組[30]突破經典SNAr方法合成氟化物對底物范圍的限制,發展出了以[3,3]-重排為核心的合成氟化物新方法(見圖11).

3.2 亞砜的底物范圍研究

萘環的低芳香性會促進酚羥基進攻活化之后的亞砜,提高[3,3]-重排的效率[31].雜芳基亞砜(如2-噻吩基、2-呋喃基和2-吡咯烷基)與全氟萘酚反應,獲得了良好的產率67%～78%(9a—9c)(見圖12).而且在過渡金屬催化下,噻吩亞砜上的碘基也表現出很好的耐受性.除雜芳基砜外,2-萘亞砜也能克服位阻效應,可以得到85%的產率(9f).而苯基亞砜不適用于此類脫氟重排反應,可能是由于苯環的芳香性較強,反應后僅觀察到原料和相應的硫化物.這意味著雜芳基和萘基亞砜的芳香性弱于苯基亞砜的芳香性,這對于重排時的去芳香化是至關重要的.

圖12 亞砜的底物范圍

缺電子的烯基亞砜和電中性的烯基亞砜都能夠與2,6-二氟苯酚順利反應[30],成功得到相應的苯并呋喃10a—10f(見圖12).值得注意的是,在反應過程中,烯基亞砜上的溴、氰基和酯基基團都能夠很好地兼容10b—10d.當烯基亞砜的苯基鄰位有三氟甲基取代時,產物主要是二氫苯并呋喃10g.而使用更有效的脫甲硫基的水合TsOH代替TFA,在甲苯中加熱到110 ℃,反應1 h后,可得到苯并呋喃產物10f.烷基取代的烯基亞砜不適于生成呋喃產物10h,這是由于第一步S-O鍵的組裝與后來發生的重排在該情況下很難進行.

3.3 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應的機理研究

在酸酐存在下[31],由多氟苯酚和芳基亞砜建立S-O鍵,[3,3]-重排之后得到中間體,它可以通過Zn介導的脫氟恢復芳香性轉化為所需的聯芳烴(見圖13).該反應在酸酐的輔助下以阻斷Pumerrer反應的方式組裝[30],生成重排前體.隨后[3,3]-重排,得到去芳香化的中間體.隨后在溫和的條件下發生還原脫氟,并以恢復芳香性為驅動力.在環化和消除甲硫醇之后,得到所需的氟化苯并呋喃(見圖13).

圖13 芳基、烯基亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應的機理

圖14 苯酚雙官能團化

3.4 苯酚雙官能團化

芳基亞砜與多氟取代苯酚重排之后的中間體是2,4-環己二烯酮的結構,具有相當活潑的反應性.2020年,Yorimitsu等課題組[32]將該中間體用于邁克爾加成反應.與鄰醌單縮醛的反應相似,親核試劑進攻中間體的3號位,然后脫掉HF,恢復芳香性(見圖14).

3.5 雙官能團化的多氟取代苯酚底物范圍研究

在2,6-二氟苯酚和2-苯并噻吩亞砜中生成去芳香化中間體后[32],加入哌啶(6.0當量),使溶液加熱至室溫,攪拌1 h,得到雙官能團化氟苯酚11a,產率為71%(見圖15).其中過量的堿用于中和反應中產生的三氟乙酸.除了哌啶,二乙胺也可以作為親核試劑,得到雙官能團化產物11b,產率68%.當以伯胺為親核試劑時,中間體也可以發生加成反應,以37%的產率得到11f.而苯胺由于親核性較弱,僅有24%的產率(11e).環己胺分別與4-氯-2,6-二氟苯酚和4-碘-2,6-二氟苯酚反應,以中等產率得到相應的氟酚11g—11h.

4 總 結

本文介紹了芳基、烯基亞砜與苯酚、苯胺的[3,3]-重排反應,合成聯芳烴、苯并噻吩、苯并呋喃及雙官能團化產物的方法.發展出了獨特的“組裝-重排”模式,該方法具有良好的官能團兼容性且產率優良.其中親核試劑由苯酚向苯胺的過渡,更是通過質子化或引入保護基的方法,實現了[3,3]-重排.通過捕獲重排后的中間體,使用親核試劑進行邁克爾加成,取得了對多氟取代苯酚雙官能團化的效果,體現了該反應模式在[3,3]-重排反應中的應用價值.

圖15 多氟取代苯酚的底物范圍