心外膜脂肪組織密度對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的診斷價值*

冉值禎，馬躍，侯陽

（中國醫科大學附屬盛京醫院 放射科，遼寧 沈陽110004）

心外膜脂肪組織是一種特殊的內臟脂肪組織，位于心肌和心包臟層之間，毗鄰心肌并且直接接觸冠狀動脈，可分為冠狀動脈周圍脂肪組織和心肌表面脂肪組織[1]。心外膜脂肪組織可以通過旁分泌形式分泌多種抗炎及促炎因子影響冠狀動脈和心肌的功能與病理生理過程，尤其是在冠狀動脈粥樣硬化發展中發揮重要作用?；贑T 圖像的心外膜脂肪組織密度測量可以在一定程度上反映心外膜脂肪組織的結構和代謝活性，有助于揭示其在冠狀動脈粥樣硬化發生、發展中的作用，從而為早期識別冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心?。┑奈ｋU分層提供影像學依據。本文就CT 測量心外膜脂肪組織密度的方法及其在冠心病領域的應用現狀作一綜述。

1 心外膜脂肪組織密度的CT測量

1.1 CT測量心外膜脂肪組織密度的原理

心外膜脂肪組織密度可以作為冠狀動脈管壁炎癥的影像標志物。心外膜脂肪組織的CT 值可以反映冠狀動脈周圍脂肪大小及表型的變化，進而間接揭示冠狀動脈炎癥狀態。心外膜脂肪組織密度的異常表現為密度降低和增加，分別代表不同的病理改變。當心外膜脂肪組織功能障礙，脂肪細胞肥大和/或增生，細胞內脂滴增加，導致CT 值降低[2]。當脂肪細胞分化受阻、脂肪細胞內脂質含量降低、基質纖維化及血管化增加時，則表現為CT 值升高[3-5]。有研究[6]證實，炎癥性管壁釋放的生物活性因子誘導冠狀動脈周圍脂肪細胞分解并阻止其進一步分化，抑制了內部脂質生成，使其從脂相逐漸過渡到水相，且冠狀動脈周圍脂肪組織密度隨管壁距離的增加呈梯度降低，表現為靠近冠狀動脈血管壁的脂肪組織密度更高。

1.2 CT測量心外膜脂肪組織密度的方法

通常120 kV 成像時CT 圖像上脂肪組織的衰減值定義為-190～-30 HU[7]。CT 測量心外膜脂肪組織密度的方法按照測量位置的不同分為：①整體心外膜脂肪組織密度，即采用冠狀動脈CT 血管成像或CT 平掃圖像重建三維感興趣區域，將心包臟層及心肌外壁之間的，CT 值在脂肪密度范圍內的組織作為心外膜脂肪組織，采用軟件自動測量其平均CT 值作為整體心外膜脂肪組織密度；②脂肪衰減指數，即圖像重建后CT 測量的感興趣區內脂肪組織的平均衰減值，為近來提出的一種全新的測量指標。采用專業軟件測量右冠狀動脈近段周圍向外直徑20 mm 的三維圓柱體范圍內每1 mm 層厚脂肪組織的密度，計算平均值，用于分析局部冠狀動脈周圍脂肪及非冠狀動脈周圍脂肪的脂肪衰減指數差異，而右冠狀動脈近段10～50 mm、左前降支及左回旋支近段40 mm 的血管外壁周圍相應血管直徑范圍內的平均脂肪組織密度則可作為3 條冠狀動脈的周圍脂肪衰減指數[6，8]。病變周圍脂肪衰減指數則是測量靶血管病變長度周圍相應血管直徑范圍三維體積內脂肪組織的平均CT 值，相當于病變局部冠狀動脈周圍脂肪組織密度。

2 心外膜脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化

心外膜脂肪組織由脂肪細胞、免疫細胞及炎癥細胞等多種細胞組成，可通過旁分泌或血管滋養管途徑釋放各種抗炎及促炎因子參與冠狀動脈粥樣硬化過程[9]。心外膜脂肪組織主要的抗炎因子有脂聯素和腎上腺髓質素，而促炎因子包括白細胞介素-6、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α 及單核細胞趨化蛋白-1。研究[10]表明局部冠狀動脈周圍脂肪組織與血管壁之間的作用是雙向的，病變節段血管釋放炎癥細胞因子等生物活性分子，由內向外影響局部冠狀動脈周圍脂肪的組成及其表型，冠狀動脈周圍脂肪組織可作為血管氧化和炎癥的感受器并反向釋放保護因子對血管壁起抗氧化作用。但在病理條件下，抗炎、促炎因子分泌失衡，大量有害的生物活性分子上調，加重了炎癥，而炎癥被認為是冠狀動脈粥樣硬化過程中的關鍵環節[11]。HIRATA等[12]發現冠心病患者心外膜脂肪組織中巨噬細胞M1（促炎表型）/M2（抗炎表型）比例升高，并與冠心病的嚴重程度呈正相關，表明炎癥反應在心外膜脂肪組織功能障礙中起重要作用。

3 心外膜脂肪組織密度與心血管病危險因素及不良心血管事件

整體心外膜脂肪組織密度與年齡、性別、體質量指數、高血壓、糖尿病等多種傳統冠心病危險因素相關，具備上述危險因素的人群整體心外膜脂肪組織密度更低[13-15]。心外膜脂肪組織密度可能是一個比心外膜脂肪組織容積更為敏感的心血管風險的有效生物標志物[13]，能進一步發揮潛在作用。另有研究[16]發現在具有心血管危險因素的人群中，無動脈粥樣硬化的冠狀動脈節段周圍脂肪組織密度與整體心外膜脂肪組織體積和體質量指數呈負相關，有冠心病家族史者冠狀動脈周圍脂肪組織密度更低。OIKONOMOU 等[8]指出右冠狀動脈近段的冠狀動脈周圍脂肪衰減指數可反映整體冠狀動脈的炎癥水平，進一步發揮預測全因死亡和心源性死亡的作用，并提高心臟風險預測度和重新分層，高脂肪衰減指數值（臨界值≥-70.1 HU）可預測心源性死亡風險的增加，但血管周圍高脂肪衰減指數值的預測作用在接受他汀類或阿司匹林藥物治療之后發生改變。以上研究提示心外膜脂肪組織的代謝特性和功能失調可能與全身低度炎癥狀態相關，其密度的異常改變反映了不同的病理生理基礎。

4 心外膜脂肪組織密度與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展

4.1 心外膜脂肪組織密度與斑塊類型

斑塊直接導致冠狀動脈血管管腔狹窄，心外膜脂肪組織與斑塊相互作用，其密度的改變可能提示不同斑塊類型。MARWAN 等[17]研究發現有動脈粥樣硬化的斑塊節段冠狀動脈周圍脂肪組織密度高于正常冠狀動脈節段，但纖維斑塊和富脂斑塊的冠狀動脈周圍脂肪組織密度卻無明顯差異。而非鈣化斑塊與鈣化斑塊冠狀動脈周圍脂肪組織密度存在差異：GOELLER 等[18]在無癥狀的動脈粥樣硬化人群中發現有冠狀動脈鈣化者其整體心外膜脂肪組織密度更低，隨著動脈粥樣硬化進展，心外膜脂肪組織密度逐漸降低，晚期階段降低更明顯，較低的心外膜脂肪組織密度提示冠狀動脈鈣化。另有研究[19-20]也認為心外膜脂肪組織密度是冠狀動脈鈣化的獨立預測因子，可發揮預測冠心病的作用。與之相反，有研究[21-22]發現心血管高?；颊哒w心外膜脂肪組織密度與冠狀動脈鈣化積分呈正相關。ANTONOPOULOS 等[6]在冠心病患者中發現非鈣化斑塊與鈣化斑塊冠狀動脈周圍脂肪衰減指數差異無統計學意義，而血管周圍容積特性指數能更好地識別非鈣化斑塊。上述研究結果的差異可能因為多數研究為橫斷面研究，觀察點位于動脈粥樣硬化疾病的不同階段，而隨著動脈粥樣硬化病程進展，心外膜脂肪組織處于不同病理狀態，呈現出不同的CT密度表征。另外，鈣化密度較高的冠狀動脈節段易出現線束硬化偽影，可能影響CT 測量心外膜脂肪組織密度。因此，心外膜脂肪組織密度與斑塊類型的關系需進一步研究。

4.2 心外膜脂肪組織密度與高危斑塊

冠狀動脈管壁炎癥抑制了冠狀動脈周圍脂肪的成熟和脂質積累，導致其表型改變，CT 測量的密度增加。冠狀動脈罪犯病變的斑塊破裂可導致冠狀動脈管腔內血栓形成，引發急性冠脈綜合征，且病變冠狀動脈管壁與冠狀動脈周圍脂肪組織相互作用，加劇了斑塊的不穩定性。罪犯病變冠狀動脈周圍脂肪組織密度高于非罪犯病變冠狀動脈，提示冠狀動脈周圍脂肪組織密度的增加對急性冠脈綜合征的發生有一定的預警作用。研究[23]發現，急性冠脈綜合征患者罪犯病變冠狀動脈周圍脂肪組織密度不僅較非罪犯病變冠狀動脈增加，同時也高于穩定冠心病患者冠狀動脈最嚴重病變處周圍脂肪組織密度，且冠狀動脈周圍脂肪組織密度≥-68.2 HU 有望作為潛在截斷值用以鑒別罪犯病變與非罪犯病變。GOELLER 等[24]通過隨訪冠心病或疑似冠心病患者后發現，冠狀動脈周圍脂肪組織密度的變化與非鈣化斑塊和低密度非鈣化斑塊負荷變化呈正相關，冠狀動脈周圍脂肪組織密度≥-75 HU 與非鈣化斑塊負荷增加相關，冠狀動脈周圍脂肪組織密度的增加有助于識別高危斑塊進展風險增加的患者，而整體心外膜脂肪組織密度與斑塊負荷變化無相關性。LU 等[25]在ROMICAT Ⅱ試驗發現，盡管具有高危斑塊的急性胸痛患者整體心外膜脂肪組織平均密度較低，但在多變量分析中，整體心外膜脂肪組織密度與高危斑塊無相關性。由此可見常規冠狀動脈CT 血管成像檢查結合定量的高危斑塊特征和局部冠狀動脈周圍脂肪組織密度可以更可靠地識別易損斑塊，對臨床及時治療有重要作用。

5 心外膜脂肪組織密度與冠狀動脈狹窄

多項研究[6，22，26]顯示心外膜脂肪組織密度的增加與冠狀動脈管腔狹窄程度相關，有望發揮預測冠心病的作用。KONISHI 等[26]發現阻塞性冠心病患者（冠狀動脈狹窄程度≥50%）冠狀動脈周圍脂肪組織密度增加，且該組患者冠狀動脈周圍（與冠狀動脈距離5 mm）和非冠狀動脈周圍（與冠狀動脈距離≥1 cm）脂肪組織密度差值比較，差異有統計學意義。ANTONOPOULOS 等[6]證實冠心病者和非冠心病者之間冠狀動脈周圍脂肪衰減指數有顯著差異，脂肪衰減指數與冠狀動脈狹窄程度＞50%相關。YU 等[27]研究了脂肪衰減指數與功能性缺血狹窄的相關性，以冠狀動脈血流儲備分數≤0.8 為金標準，結果顯示，存在血流受限病變周圍脂肪衰減指數升高，并且結合狹窄直徑、病變長度及總斑塊體積等指標后，診斷缺血性冠狀動脈狹窄的準確率為74.0%，與以冠狀動脈CT 血管成像得到的冠狀動脈血流儲備分數相當。而LIU 等[21]的研究卻發現心血管疾病高危人群整體心外膜脂肪組織密度與冠狀動脈狹窄程度≥50%無相關性。上述結果顯示局部冠狀動脈周圍脂肪與冠狀動脈狹窄的相關性優于整體心外膜脂肪組織，且病變局部脂肪衰減指數在結合血管狹窄程度及斑塊特征指標后有望提高預測缺血性冠狀動脈狹窄的準確性。

6 心外膜脂肪組織密度與心肌缺血及心肌梗死

有關心外膜脂肪組織密度與心肌缺血及心肌梗死的研究較少，相關研究結果存在一定差異，彼此的關系尚不明確，需進一步探究。HELL 等[14]研究發現心肌缺血患者整體心外膜脂肪組織密度與對照組相比差異無統計學意義。MAHABADI 等[28]發現心肌梗死患者整體心外膜脂肪組織密度大于穩定冠心病患者，心外膜脂肪組織密度與心肌梗死呈正相關，有望在預測心肌梗死風險方面提供更多信息。GAIBAZZI 等[29]研究表明冠狀動脈非阻塞性心肌梗死/Takotsubo 心肌病患者冠狀動脈周圍脂肪衰減指數均高于對照組，且冠狀動脈周圍脂肪衰減指數≥-70.83 HU 是與冠狀動脈非阻塞性心肌梗死/Takotsubo 心肌病相關的最佳臨界值，ROC 曲線下面積為0.823，敏感性為0.613，特異性為0.924，脂肪衰減指數≥-70 HU 可在一定程度上反映冠狀動脈的炎癥狀態。BALCER 等[30]對急性心肌梗死患者的研究卻發現，罪犯病變與非罪犯病變冠狀動脈周圍脂肪組織密度比較，差異無統計學意義。

7 問題及展望

大量臨床研究已證實心外膜脂肪組織作為一種特殊的內臟脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關，心外膜脂肪組織密度可作為反映動脈粥樣硬化炎癥程度的無創影像學標志物。然而目前相關臨床研究的結論存在一定分歧，主要原因可能是：①研究樣本小，研究的人群存在基礎特征差異；②方法學上存在局限性，比如未考慮到選擇誤差、各種混雜因素及前因后果關系；③檢測心外膜脂肪組織密度方法不同，缺乏統一標準；④設備及管電壓等不同參數的設置可能影響CT 測量值；⑤CT 測量的冠狀動脈周圍脂肪組織密度不單只顯示脂肪組織成分和代謝變化，同樣也可能受到部分容積效應和圖像插值影響，并且增強掃描導致心外膜脂肪組織內微血管強化也一定程度地影響其密度的測量。

綜上所述，心外膜脂肪組織密度與冠狀動脈粥樣硬化發生、發展關系的研究方興未艾，但其作為一種影像學標志物進一步提高冠心病預測度的重要性不言而喻。未來研究需要進一步解決上述問題，使心外膜脂肪組織密度成為一種可靠的影像學標志物用于早期提示冠狀動脈血管炎癥，進而運用于臨床，發揮高危斑塊預警功能、療效觀察及判斷預后的作用。