中醫藥治療阿爾茲海默病的概況及展望

劉宗鑫，王晉平，謝榮鑫，梁建文，歐陽燕玲，鐘靈

1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病科，廣西 南寧 530023

阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常見的神經系統變性疾病，與β淀粉樣蛋白沉積及tau 蛋白聚集密切相關[1]。65 歲以上人群AD 發病率每5 年增長1倍，而85歲以上患者可占AD總人數的50%[2]。隨我國人口老齡化影響，預計到2050年，我國AD患者將超過4000 萬人[3]，相當于整個大洋洲人口的總和，對患者家庭帶來痛苦的同時，也為社會帶來巨大負擔?，F有療法無法治愈或逆轉AD 病程，大多聯合藥物治療、非藥物治療、護理干預等方式減輕AD 癥狀，延緩其進展。中醫治療AD存在耐受性強、毒副作用小、靶點多等優勢?，F將AD 臨床研究文獻按歷代醫家論治、分型分期論治、中醫藥論治、經脈學說論治、情志學說論治進行綜述。

1 歷代中醫對阿爾茲海默病的認識

阿爾茲海默病屬于我國傳統醫學癡呆范疇[4]，其基本病機為髓減腦消，神機失用。古籍文獻中輕度癡呆可能包含在健忘之中[5]，《萬病回春》提到：“為事有始無終，言發不知首尾”[6]，以“健忘”之名，據其描述也符合輕度癡呆的臨床表現。

癡呆之名首見于唐代《華佗神醫秘傳》[4]。宋代陳無擇認為癡呆與心脾不足密切相關，其《三因極一病證方論》有：“今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來者，是也”[7]。直至明代，以張介賓為首的醫家才系統總結了癡呆，在《景岳全書》設立癡呆專論，指出其病位在于心及肝膽，預后與胃氣相關[8]。清代醫家則豐富了癡呆病癥及內涵，王清任認為癡呆與腎虛相關：“年高無記性者，腦髓漸空”[9]，《靈樞·海論》也載有：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”[10]。此外，在其《醫林改錯》中還提到“凡有瘀血者也令人善忘也”[9]，說明年老氣衰，瘀血內生也是癡呆病機之一，治以平肝散邪，祛瘀化痰。陳士鋒則認為癡呆病機為肝木乘土，脾胃虛弱，則痰氣自生，蒙蔽心竅，曰“胃衰則土制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病”[11]。其認為“治呆無奇法，治痰即治呆也”[12]，即論治以健脾胃，開痰郁為主。

現代醫家則多從腎氣衰弱，痰、火、瘀、毒內生論治[13]：早期可以單純補腎為主。中期肺、脾、腎、三焦功能衰退，水液失調，形成痰飲，同時各臟腑功能下降，氣血不暢，瘀血從生，久瘀又化火，多種病理產物共同蒙蔽清竅至于癡呆，故治法多在補腎基礎上化痰活血瀉火。晚期多由正氣衰弱，不能推陳出新，導致毒邪壅滯，隨其他濁穢之物一同聚集，就使人體陰氣偏勝，反過來耗損陽氣，形成“陽虛陰實”[14-15]的局面，最終導致陰陽失守，偏于本位。治法則宜益氣解毒，溫陽化濁。

2 中醫藥防治阿爾茨海默病的研究

2.1 依據“證候分型”論治 分為肝腎陰虛，痰蒙清竅，髓海不足，瘀血內阻，氣滯血瘀，痰瘀互結，脾腎陽虛七類[16]。其實候多為瘀血，痰濁，氣滯，火旺，熱盛，濕阻，肝郁，其癥候以頭暈目眩、心煩易怒、目干口苦、大便秘結，苔厚、脈弦滑等為多見。其虛性病機為氣，血，陰，陽虧虛及精虧，癥見面色不華、腰膝酸軟、少氣無力、汗出心悸，苔少、脈細無力等。

腎虛是癡呆的主要證候(占86.36%)[17]。腎虛能看作是正氣不足[18]，則百病叢生，腎精不充而漸發至氣陰兩虛，氣虛則瘀；陰虛火旺，灼津生痰，又反過來阻礙氣機運行，加重病情。其次為氣滯血瘀證(5.15%)、痰濁阻竅證(3.94%)[17]。由此可見年老體弱、腎氣衰竭是目前最常見的癡呆證型，同時印證了老年癡呆最大的危險因素即是年齡因素。為中醫治療AD提供了更加明確的研究方向。

體質因素對AD防治也有指導意義。老年人體質特點主要是腎虛髓空和氣血不足[19]，表現為臟腑衰弱、氣血陰陽失調，各器官生理功能減退，清氣不升，形成癡呆。所以對于體質偏于腎虛、血虛者，應提高警惕，可在辯證準確的基礎上適當予益腎活血藥調理。

2.2 依據“分期特點”論治 分期論治是要點。多以氣、血、痰、瘀、虛等病機入手，再具體論治。按病程分可分為三期[20]：初始期，主要對應為髓海不足、氣血不足、脾腎虧虛三證，治法以補益肝、脾、腎及補血為主，其約有20%最終發展為癡呆[21]。進展期主要與痰瘀蒙竅，心肝火旺相對應，多以化痰活血，清瀉肝火為治法[20]；惡化期則主要對應毒盛虛極證，故重劑解毒，同時宜佐以補益劑以資元氣[20]。

在AD癡呆中后期病程里，患者多出現精神異常，調節情志，避免憂傷、憤怒，接受良性刺激，激發患者興趣與聯想，從語言、認識等訓練到整體的運動訓練，也有助于疾病的治療[22]。

2.3 運用“單味中藥有效成分”論治 癡呆實證多為痰瘀痹阻、氣郁血澀、蒙蔽清竅，故活血化瘀藥對癡呆有良好療效。三七具有化瘀止血、活血定痛的功用，對氣滯血瘀等以實證為主的癡呆有較好療效。使用三七提取物與淫羊藿苷(ICA)共同處理轉基因小鼠后[23]，實驗組小鼠靶象限停留時間明顯增長，其異常蛋白表達也趨于正?；?。其機制可能與調節腸道微生物群和異常蛋白的表達有關。石菖蒲有開竅豁痰的作用，適用于痰濁癡呆。蔣征奎等[24]發現以石菖蒲灌胃大鼠后，實驗組水迷宮實驗、跳臺實驗結果均優于對照組，提取其腦組織均漿，可提高超氧化歧化酶(SOD)活力，從而抗自由基損傷腦細胞。老年癡呆廣泛存在氣、血、精虛，故補虛類中藥對腦進行性退變有良好的防治作用。人參作為補氣藥物使用，較為常見。與常規治療相比，使用人參能提升12%有效率[25]，其有效成分人參皂苷可改善大腦學習與記憶功能[26]。紅景天在益氣補虛的基礎兼有上活血通絡等作用。使用紅景天提取物[27]治療AD 大鼠后，其體內多種促進AD 進展的代謝物恢復正常水平，這可能與調節腦內谷胱甘肽及花生四烯酸代謝有關。

銀杏葉也有一定補虛、抗衰老的作用。銀杏葉中存在黃酮苷類成分，具有降低氧自由基、穩定線粒體的作用，從而保護神經細胞。高立棟等[28]探究了銀杏葉聯合西藥治療58例老年癡呆療效，證明了銀杏提取物能安全有效地改善癡呆患者的認知功能。

2.4 運用“中藥效驗復方”論治 我國傳統醫學認為癡呆與“痰”密切相關?；蛳忍煲阉?，或隨年齡增長而弱，臟腑失調，痰瘀郁結于內，蒙蔽清竅，以至于健忘，情志異常?！安混钐祫t正氣難補，補正氣而因之祛邪”，對于痰郁化火，痰蒙心竅以實候為主的老年癡呆，洗心湯有較好療效。相較于單純口服易倍申片，其配合洗心湯[29]的綜合療法能夠顯著改善AD患者癥狀及簡易智力狀態檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)積分結果。對于血瘀，血府逐瘀湯有良好療效，其可以減輕APP/PS1小鼠外周代謝應激所致的血管低灌注、神經炎癥及AD相關病理改變[30]。

肝腎虧虛，髓海不足是現代癡呆的主要病因?！鹅`樞·海倫》提到“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。心主神，腎藏志，心腎與癡呆密切相關，生慧益智湯以交通心腎為法，佐以活血化瘀，治療AD有較好療效。王強[31]發現此方聯合鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆后，較對照組而言，AD患者精神狀況、生活能力有顯著提高。溫腎健腦湯也有相似功效，孟祥琴[32]以此方為基石，聯合護理干預治療老年癡呆后，AD患者的日常能力明顯改善。

癡呆病因復雜，多為虛實夾雜。劉生州[33]則認為腎虛合并痰瘀是出現癡呆癥狀的主要原因，益智醒腦湯有益氣滋腎活血的功效，其研究發現此方治療AD療效較純西藥組更高。研究[14-15]認為其病機為“陽虛為本，肺損濁滯”，并以自創經驗方益肺溫陽化濁湯干預AD 大鼠，結果大鼠記憶、學習能力得到改善，其海馬區Aβ含量也明顯降低[34]。

2.5 運用“中醫經絡”論治 針灸是我國傳統醫學的優勢療法，其不良事件發生率遠遠低于藥物組[35]。上文已提及癡呆與腎虛痰瘀密切相關，針刺具有疏通經氣，引精入髓之效，現代研究者發現針刺能顯著提高腦血流量，而較單一的方藥治療，針藥聯合既符合傳統醫學整體觀，療效也是大有可觀[36]。針刺可通過減少樹突狀細胞損傷以改善SAMP8 小鼠的空間學習記憶能力[37]，其聯合多奈哌齊綜合療效優于單純使用其中之一[38]。張元元等[39]觀察了30例以腦力蘇湯劑配合針刺治療后的AD患者。其中腦力蘇湯劑以開竅清神為法，針刺則以百會、涌泉為主，清心滋腎，君相呼應。結果對比口服石杉堿甲膠囊組，其療效相當，而副作用卻明顯下降。KIM等[40]通過分析完成針灸實驗后的輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者數據，發現實驗后針灸組的MoCA-K評分顯著高于ND組。電針作為近代技術發展的產物，治療AD也取得了不錯成果。研究表明電針可抑制AD小鼠模型的突觸變性和神經炎癥[41]來改善認知功能障礙。彭靜等[42]采用電針的方法治療了50例AD患者，其定向、思維能力及記憶力均得到明顯改善。

艾灸具有調理范圍廣，無毒副作用等特點，是傳統醫學有效的治療手段，尚可應用于AD 的治療。黃逸珠[43]發現經過艾灸神闕、足三里治療造模大鼠后，能增強其水迷宮成績，并改善其脂質代謝與相關受體的表達。賈新燕[44]發現艾灸改善了MCI 患者延遲記憶及專注力。LIV 等[45]認為相較于單用多奈哌齊治療AD，艾灸療效也有一定優勢，艾灸組MCI患者ADL評分優于多奈哌齊組。

2.6 依據“七情致病學說”論治 現代研究表明心理、社會干預能改善AD 患者認知功能或延緩認知障礙進展[46]。我國傳統醫學也早有記載，《素問·舉痛論》有：“驚則心無所倚，神無所歸，慮無所定，故氣亂矣”?！毒霸廊珪ぐV呆證》也載有：“大驚卒恐，一時偶傷心膽，而致失神昏亂”。這說明情志是影響癡呆的重要因素，反之，情志干預對癡呆防治也有一定作用。周志云等[47]使用中藥、耳針、心理干預聯合治療了60例MCI患者，結果治療組總有效率為71.7%。

歌唱治療是目前國外研究熱點，也是一種便捷有效的情志療法。歌唱中介裝置能顯著促進老年人的情緒表達、自我意識，并緩解患者的心理行為障礙[48]。DE LA RUBIA ORTí等[49]對25 例輕度AD 患者進行音樂治療，結果證實這些變量的變化與皮質醇的變化呈線性相關，應用該療法可降低應激水平，并緩解患者抑郁焦慮狀態。簡短的音樂治療可以替代藥物改善AD患者的情緒波動。

3 結語

AD 在我國傳統醫學中屬“呆病”范疇[4]?！饵S帝內經·素問·四氣調神大論》云：“是故圣人不治已病，治未病，不治已亂，治未亂，此之謂也”，彰顯了我國古人“未病先防”，“既病防變”的治病智慧，現代醫務工作者也要懷有同樣的視野，向老年人推廣MCI 和AD 科普知識，加強家庭與老人的交流，給予其足夠關懷，教導老人做一些力所能及的思維鍛煉：如下棋、手指操等。在辨證基礎上，預防性地給予中藥調理，而對于特定體質者，如腎虛型，氣血虛弱型，更應該提高警惕。AD的臨床前癥狀隱匿，可能無任何臨床表現，大部分患者可能由MCI進展到AD階段才引起其家屬注意，及時干預病程進展及家屬的支持配合就顯得尤為重要，但無論是MCI 還是AD純西醫療法始終存在以下缺陷：效果有限，手段單一，長期服藥存在較大毒副作用，結合中醫治療能顯著提高療效、減輕毒副作用及改善AD患者的預后。在AD臨床治療中，雖然中醫方法取得了不錯成績，但接受系統治療的AD 患者較少，接受中醫治療者更是寥寥無幾，尚且存在部分患者對中醫治療不敏感，辯證不準確導致的療效不佳，不能改變AD 根本預后等問題，所以亟待熟練應用中醫各種治療手段，整體審查，辨證論治是其根本，辨明分型、病期從而判斷虛實走向，為患者量身定制最優方案，并在中醫基礎理論指導下與現代科學技術相結合，利用網絡藥理學、大數據分析等方法對中醫療法的作用機制進一步剖析，從而開發出具有更高療效、有效率及更強針對性的方藥配伍及穴位組合。此外，開展基于真實世界數據的中醫治療AD臨床試驗能夠獲取更加真實、客觀的療效分析，為中醫藥治療AD提供數據支持。