狼瘡性腎炎患者應用他克莫司聯合環磷酰胺治療的效果分析

于廣榮 王國祥 李倩

狼瘡性腎炎通過自身免疫性抗體，引起腎臟炎性改變，進而導致腎損害。狼瘡性腎炎有多種病理類型，每種類型均有其特有的治療方案，需要依據腎臟穿刺病理分型，制定優化的治療方案[1-3]。狼瘡性腎炎患者平時應避免日光暴曬，重視體質因素，注意藥物毒性，積極預防。環磷酰胺治療腎病有一定作用，但臨床上較少單用環磷酰胺治療腎臟疾病。環磷酰胺可以引起少部分患者出現骨髓抑制，引起白細胞下降、感染等副作用[4-6]。因此聯合其他治療方案平衡療效與不良反應的關系成為近些年研究的熱點。他克莫司膠囊用于肝臟或腎臟移植，有利于預防移植物排斥反應[7]。但目前狼瘡性腎炎患者應用他克莫司聯合環磷酰胺治療的效果尚不清楚?；诖?，本文研究予以探究聯合用藥的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月-2021年5月濱?？h中醫院收治的狼瘡性腎炎患者104例，納入標準：（1）均符合文獻[8]中相關診斷標準，且經腎活檢確診為狼瘡性腎炎；（2）均為首次發病，且均處于病情活動期；（3）意識不清晰。排除標準：（1）伴有重疊綜合征等其他自身免疫性疾??；（2）伴有原發腎臟??；（3）伴有其他繼發性腎臟??；（4）伴有其他惡性腫瘤疾??；（5）精神異常；（6）半年內伴有免疫抑制劑或激素治療史；（7）已進行腎臟替代治療。以簡單隨機樣本法分為觀察組和常規組，各52例，其中觀察組女20例，男32例；年齡16～43歲，平均（27.95±3.16）歲；病程1～6個月，平均（3.14±0.36）個月。常規組女21例，男31例；年齡16～42歲，平均（27.68±3.13）歲；病程1～5個月，平均（3.05±0.31）個月。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。此研究經醫院倫理委員會批準；患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

兩組入院后均根據病理類型均給予糖皮質激素或激素聯合免疫抑制劑等常規治療。

常規組予以環磷酰胺治療：按體表面積每次將500～1 000 mg/m2的注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥骨粉有限公司，國藥準字H20023036，規格：0.8 g）溶于30 ml氯化鈉注射液（天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司，國藥準字H12020346）后靜脈注射，1次/周，連用2周，休息1～2周重復。維持治療3個月后評估療效。

觀察組予以他克莫司+環磷酰胺治療：餐前60 min口服他克莫司膠囊（Astellas Ireland Co，Ltd.，國藥準字H20130235）治療，劑量為0.1 mg，1次/d，維持給藥3個月。同期口服環磷酰胺片聯合治療，環磷酰胺片用法用量同常規組。維持給藥3個月后評估療效。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 生化指標評估 取兩組治療前及治療3個月后空腹血液，采用全自動生化分析儀（晟辰醫療器械有限公司，型號：XR320）檢測血肌酐（Scr），通過免疫比濁法分別檢測免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3.2 療效評估 治療3個月后臨床癥狀體征基本消失，免疫球蛋白A（IgA）、血肌酐（Scr）、免疫球蛋白G（IgG）下降至正常水平為基本緩解；治療3個月后IgA、Scr、IgG較治療前降幅>50%，臨床癥狀體征明顯改善為好轉；治療3個月后IgA、Scr、IgG較治療前降幅≤50%，臨床癥狀體征無明顯變化為無效?？傆行?（基本緩解+好轉）例數/總例數×100%。

1.3.3 安全性評估 記錄兩組治療期間胃腸道不適、白細胞計數減少、上呼吸道感染、皮膚感染、惡心等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

應用SPSS 26.0軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生化指標對比

治療前，兩組IgA、Scr、IgG水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組IgA、Scr、IgG水平較治療前均降低，且觀察組均低于常規組（P<0.05），見表1。

表1 兩組生化指標對比（±s）

表1 兩組生化指標對比（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 IgG（g/L）Scr（mmol/L）IgA（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=52） 16.85±2.63 6.85±1.12* 169.52±16.52 86.85±7.96* 2.15±0.35 1.06±0.20*常規組（n=52） 16.28±2.57 9.96±1.48* 168.25±15.98 96.98±8.89* 2.08±0.34 1.58±0.22*t值 1.118 12.083 0.398 6.122 1.034 12.612 P值 0.266 <0.001 0.691 <0.001 0.303 <0.001

2.2 兩組不良反應發生率比較

觀察組治療期間總不良反應發生率為7.69%，低于常規組的23.08%（P<0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

2.3 兩組療效比較

觀察組總有效率為92.31%，高于常規組的76.92%，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組療效比較[例（%）]

3 討論

據統計，狼瘡性腎炎在系統性紅斑狼瘡患者中的發病率約為80%[9-10]。該病嚴重危害患者生命健康[11-12]。狼瘡性腎炎糖皮質激素治療能有效控制病情進展，但患者仍舊存在一定比例的預后不良[13-14]。由于患者自身免疫力較低、個體代償機制差異較大等因素，導致臨床治療狼瘡性腎炎患者的復雜性增大，加之狼瘡性腎炎常會累及其他組織器官，故其預后不良風險較高[15]。目前臨床多是在終末期腎病等不良預后發生后通過影像學、腎活檢手段進行診斷，此時已錯過了早期預防時機，且其對狼瘡性腎炎患者預后不良的發生并無良好的預測作用。目前臨床實踐階段針對狼瘡性腎炎的治療多以藥物治療為主，選擇環磷酰胺等激素類藥物實施抗過敏、免疫抑制劑抗炎等誘導干預[16]。但隨著研究的深入，相繼有研究報道隨著他克莫司累計給藥劑量的增加，但不良反應發生率增加。因此需要找到治療狼瘡性腎炎患者的有效方法。

本研究發現，治療前，兩組IgA、Scr、IgG水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組IgA、Scr、IgG水平較治療前均降低，且觀察組均低于常規組，觀察組療效優于常規組（P<0.05），提示狼瘡性腎炎患者應用他克莫司聯合環磷酰胺治療，有利于提高治療效果。IgG可有效反映腎小球濾過率的變化情況，能在一定程度上反映腎臟功能，其外周血IgG水平越高表明患者腎臟功能越差，則狼瘡性腎炎患者預后不良風險越高。因此，臨床上需及時監測狼瘡性腎炎患者外周血IgA、Scr、IgG水平，并可根據其水平變化情況指導臨床工作以改善治療效果。狼瘡性腎炎患者應用他克莫司聯合環磷酰胺治療，可抑制炎性因子的生成，抑制高遷移率蛋白族1，能夠減輕肝臟炎癥反應，并且能夠拮抗氧化劑破壞肝臟細胞，可促進IgA、Scr等炎癥細胞因子水平下降。有研究顯示，環磷酰胺治療狼瘡性腎炎患者可在病灶細胞內繼續分解成酰胺氮芥和丙烯醛[17]。酰胺氮芥治療狼瘡性腎炎患者發揮免疫抑制作用。還有研究指出，他克莫司對成纖維內皮細胞及動脈平滑肌的抑制作用有關，通過抑制血管平滑肌細胞及腎系膜細胞增殖降低腎實質性損傷，改善腎功能，從而調節ALB、GFR、Scr及24 h蛋白尿等生化指標水平[18]。此外，相關研究有表明，他克莫司可通過抑制免疫細胞表面分子合成和抗體產生，穩定機體療效，繼而有助于調節療效相關因子表達[19]。環磷酰胺聯合糖皮質激素治療狼瘡性腎炎患者主要依賴于從頭合成途徑，而他克莫司作為次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，可直接抑制次黃嘌呤核苷酸向鳥嘌呤核苷酸轉化過程，進而限制從頭合成途徑，阻斷或減少DNA合成，從而產生免疫抑制作用，有助于調節IgA、IgG表達水平，提高治療效果。此外，觀察組治療期間總不良反應發生率低于常規組（P<0.05），提示狼瘡性腎炎患者應用他克莫司聯合環磷酰胺治療，有利于降低不良反應發生率。研究指出，環磷酰胺治療狼瘡性腎炎患者存在累積性毒性不良反應，可引起白細胞計數減少、免疫力降低、感染等不良反應[20]。本研究狼瘡性腎炎患者應用他克莫司聯合環磷酰胺治療，狼瘡活動度降低、同時腎功能改善，且血清炎性因子水平顯著降低，但同時也降低了胃腸道不適、白細胞計數減少、上呼吸道感染、皮膚感染、惡心等并發癥。

綜上所述，狼瘡性腎炎患者應用他克莫司聯合環磷酰胺治療，提高效果，降低不良反應發生率。