康柏西普在眼部新生血管性疾病中的應用進展

陳曉冬，陸慧琴，王 彤

0引言

康柏西普(Conbercept)是中國自主研發的一種抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)新藥，其核心區域是由人血管內皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區域與人免疫球蛋白Fc片斷融合構成，分子量約為142kD，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)結合發揮抗新生血管的作用[1]。自從2013年康柏西普經中國國家食品藥品管理總局批準用于治療濕性年齡相關性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，w-ARMD)[2-3]，又相繼被用于治療脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)[4]、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[5-6]等疾病。本文主要將康柏西普近年來在眼部新生血管相關疾病w-ARMD、CNV、黃斑水腫(macular edema，ME)、未成熟兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)、角膜新生血管中的應用進行綜述。

1康柏西普在w-ARMD中的應用

1.1康柏西普對w-ARMD的療效年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是老年人群重要的致盲眼病，在發達國家占致盲眼病的首位[7]。目前臨床上通常將ARMD分為干性ARMD(也稱為萎縮性ARMD)和w-ARMD(也稱為滲出性或新生血管性ARMD)[8]。w-ARMD其主要的特點是CNV形成及其引起的滲出、出血、機化、瘢痕形成等一系列病理變化。近年大量研究顯示以VEGF和VEGFR為靶標的抗VEGF藥物治療w-ARMD具有顯著療效[3，9-10]?？蛋匚髌罩委煗B出性ARMD的Ⅰ期臨床試驗研究顯示，康柏西普治療組28例w-ARMD受試者未出現劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity)和嚴重不良事件，血清中未發現康柏西普抗體?？蛋匚髌罩委?2d后，平均最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)提高19.6個字母，約57%的受試者比基線視力提高15個字母或更高，黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness，CMT)比基線減少77.2μm，CNV面積平均減少12.6%[11]?？蛋匚髌罩委熜律苄訟RMD生物安全性和有效性的AURORA研究顯示，在初始連續3次給藥后，0.5、2.0mg康柏西普組BCVA比基線分別提高8.97、10.43個字母；在第12mo時，0.5mg按需治療(pro re nata，PRN)組、0.5mg每月1次(quaque 1 month，Q1M)組、2.0mg PRN組、2.0mg Q1M組BCVA比基線提高，CMT比基線降低，所有康柏西普給藥組組間比較無顯著差異，兩個PRN組注射次數無統計學差異，提示康柏西普具有較好的生物安全性和耐受性[12]。最近由許迅教授研究團隊完成的康柏西普治療新生血管性ARMD的Ⅲ期臨床試驗PHOENIX研究顯示，在12mo內，初始每月給予康柏西普玻璃體腔注射連續3次，后續按每3mo 1次(quaque 3 month，Q3M)的給藥方案能有效治療新生血管性ARMD，而其它抗VEGF藥物按照同樣的給藥方案不能獲得相似的臨床療效[13]。

1.2康柏西普的血液暴露康柏西普等抗VEGF藥物治療w-ARMD的臨床療效顯著，給藥方案也在不斷優化，但是也有研究顯示康柏西普等抗VEGF藥物在玻璃體腔注射后存在外周血暴露的風險。有學者報道玻璃體腔注射康柏西普后的第1d, 1wk時血清中VEGF蛋白濃度水平顯著降低，但這種影響不會持續到治療后1mo，相比之下，雷珠單抗對血清中的VEGF濃度無顯著影響[14]。有研究顯示分別接受康柏西普和雷珠單抗玻璃體腔注射的兩組患者在治療后第3d時血清C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和VEGF水平較治療前均下降，且康柏西普組患者CRP、VEGF降低的水平比雷珠單抗組更明顯[15]。也有研究顯示康柏西普治療組患者血清VEGF和CRP比雷珠單抗組降低，康柏西普組患者的CMT、CNV面積及熒光素滲漏率比雷珠單抗組也明顯減少[16]。綜上所述，康柏西普對w-ARMD具有的顯著療效，但是何種給藥方案才是康柏西普使用的最佳方案？如何才能使康柏西普的療效發揮到最大作用？連續性或間斷性多次給藥是否會引起外周血VEGF相關蛋白水平的變化？這些問題目前尚無定論，尚需進一步深入探討和觀察。

2康柏西普在ME中的應用

2.1ME概述ME指視網膜黃斑區出現液體異常滲入形成的水腫。ME不是一種獨立的疾病，它是糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、CNV、眼外傷及內眼手術等引起的一種重要并發癥。

2.2康柏西普對DME的療效DME通常由于視網膜微血管發生病變，引起視網膜屏障破壞和血管通透性增加，導致視網膜組織內或視網膜下出現異常液體聚集，黃斑區視網膜水腫增厚，可嚴重影響視力[17]。研究顯示VEGF異常升高可導致視網膜血管通透性增加，與DME發生密切相關[18]。目前抗VEGF藥物玻璃體腔注射已經成為治療DME的一線療法[19]。有研究顯示通過玻璃體腔連續注射康柏西普3次可使DME患者CMT降低，黃斑水腫和滲漏減輕，提高患者BCVA，但是對黃斑中心凹下脈絡膜厚度無明顯影響，具有良好的療效及安全性[20]；即使單次使用康柏西普玻璃體腔注射也能使DME患者黃斑水腫緩解，視力提高，并且黃斑區的形態恢復早于功能恢復[21]。與單純視網膜激光光凝治療相比，康柏西普玻璃體腔注射和視網膜激光光凝聯合治療可以更顯著地改善DME患者視力、恢復視網膜功能，并且具有良好的安全性[22]。最近的研究顯示康柏西普3+PRN或5+PRN治療方案對于DME安全有效，可提高BCVA，降低CMT；5+PRN方案可能增加注射次數，但不良反應可耐受，安全可靠，此外使用5+PRN方案時患眼需較少的PRN治療次數即可維持更加穩定的療效[23-24]。

2.3康柏西普對RVO繼發ME的療效RVO是由于多種原因導致視網膜靜脈血管阻塞引起的眼底病變，其常見的眼底異常改變包括視網膜靜脈迂曲、擴張，視網膜內出血、視網膜水腫和ME，其中ME是引起RVO患者視力下降的重要原因。在RVO繼發ME的發病過程中VEGF具有重要的致病作用[25-26]。有研究顯示使用康柏西普玻璃體腔注射能夠明顯減輕RVO患者繼發ME，改善患眼視力，對視網膜分支靜脈阻塞患者ME的療效持續時間較長，單次玻璃體腔注射康柏西普的療效可達1a[27]。有學者發現康柏西普和曲安奈德玻璃體腔注射治療視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)繼發ME，CMT無明顯差異[28]。也有研究采用康柏西普3+PRN的給藥策略行玻璃體腔注射治療CRVO繼發ME，結果顯示患者平均BCVA在治療后第3、12mo明顯提高，CMT明顯降低，未發現局部及全身嚴重不良反應[29]。此外，有研究顯示，玻璃體腔注射康柏西普和全視網膜激光光凝聯合治療可明顯改善缺血型CRVO患者的視力，減輕ME，而且復發率更低，并發癥更少[30]。由于ME病因復雜，原發病難以根治，康柏西普和其它抗VEGF藥物能使ME迅速消退或減輕，但其療效不能持久，因此優化其治療方案，延長其治療效果將是我們在臨床中需要考慮的一個重要問題。

3康柏西普在病理性近視脈絡新生血管中的應用

高度近視通常又稱惡性近視或病理性近視(pathological myopia，PM)，通常指超過-6.0D或眼軸長度超過26mm的近視[31]。PM繼發CNV(pathologic myopia choroidal neovascularization，PM-CNV)是造成PM患者視力損害的主要原因之一[32]。有研究顯示，在PM-CNV患眼行康柏西普玻璃體腔注射治療1、3、6、12mo后，平均BCVA比基線明顯提高；治療12mo后，91.9%患眼中的視網膜積液完全吸收，89.2%的黃斑部病灶滲漏消失，治療后BCVA字母數的提高與性別、年齡、病程無關，但與治療前BCVA和注射次數呈負相關；治療后CMT的降低程度與性別、年齡、病程、注射次數無明顯相關性，與治療前CMT呈正相關，隨訪期間未出現視網膜脫離、眼內炎、白內障和持續性眼壓升高等眼部和全身不良事件[6]。也有學者報道，在PM-CNV患者玻璃體腔注射康柏西普4、8、12wk后，BCVA比基線提高，CMT比基線降低，未出現眼壓升高、眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離和心腦血管并發癥[33]。此外，有學者采用1+PRN治療方案分析康柏西普對PM-CNV的治療效果，結果顯示86.2%的患者BCVA較基線提高5個字母以上，21例(72%)患者僅接受1～2次治療即可有效控制病情[34]。最近一項觀察隨訪12mo的研究也顯示玻璃體腔注射0.5mg康柏西普對于近視性CNV具有較好的療效和安全性[35]。另有研究顯示康柏西普和單抗類的抗VEGF藥物雷珠單抗在治療PM-CNV的過程中具有相似的有效性和安全性[36]。最近的一項研究也顯示康柏西普可以顯著降低PM-CNV患者CMT厚度和CNV面積，抑制CNV滲漏，改善BCVA，增加多焦視網膜電圖波幅反應，恢復黃斑視網膜功能和形態[37]。上述研究表明包括康柏西普在內的抗VEGF藥物是治療PM-CNV的重要手段，值得在將來的臨床工作中持續關注和深入探討。

4康柏西普在ROP中的應用

ROP又稱為早產兒視網膜病變，是一種發生于早產或孕期營養不良、出生時低體質量兒的視網膜血管增生性疾病，是世界范圍內兒童致盲眼病的首要原因[38]。由于VEGF在視網膜正常發育中具有重要生理作用，大量研究顯示VEGF及VEGFR與ROP的發生和發展密切相關[39-40]。目前有研究報道包括康柏西普在內的多種抗VEGF藥物在嚴重ROP的治療中顯示出較好的療效[41]?？蛋匚髌諏τ诩边M性后極部早產兒視網膜病變(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)有較好的效果，既能有效控制病情發展，又能避免因激光光凝引起的周邊視網膜損害，保護周邊視網膜血管繼續發育[42]。也有研究發現康柏西普低劑量組(0.15mg/0.015mL)和高劑量組(0.25mg/0.025mL)對ROP的治愈率基本一致[43]。最近有學者觀察了AP-ROP患兒玻璃體腔注射康柏西普后早期的眼壓變化，結果顯示玻璃體腔注射康柏西普(0.25mg/0.025mL)后出現一過性的眼壓升高，建議應該關注藥物注射后5min的眼壓，以避免眼壓升高影響治療效果[44]。上述研究提示康柏西普對于ROP治療有很大的臨床應用價值，但其有效性和安全性仍需進一步觀察，因此優化其用藥策略，篩選出最佳的ROP治療方案，應該是我們關注的一個重點。

5康柏西普在NVG中的應用

NVG是一種以虹膜表面和前房角出現異常新生血管為特征的繼發性青光眼，與眼部缺血缺氧性血管疾病密切相關[45]。NVG發病機制尚未完全明了，目前主要認為是由于視網膜血管病變，血液灌注不足引起組織缺氧，缺氧進一步導致炎癥介質和細胞因子產生[46]，其中VEGF可引起視網膜新生血管，當VEGF向前擴散，導致前房角和虹膜表面形成新生血管，新生血管可引起虹膜前黏連，前房角關閉，眼壓升高，引起NVG，導致嚴重視力損害[45，47]。自從使用抗VEGF藥物輔助治療NVG以來，NVG的療效有了較大程度改觀。有學者先使用康柏西普0.05mL(0.5mg)玻璃體腔注射治療NVG，之后行抗青光眼手術及全視網膜激光光凝，術后隨訪3mo，結果顯示10眼(58.82%)眼壓控制完全成功，7眼(41.18%)部分成功；末次隨訪7眼(41.18%)矯正視力提高，8眼(47.06%)視力保持穩定，2眼(11.76%)出現視力降低[48]。有研究顯示提前5～7d玻璃體腔注射康柏西普，再行全視網膜激光光凝治療，能顯著降低NVG患者的眼壓，使視力有不同程度改善，從而提高綜合治愈率[49]；康柏西普玻璃體腔注射后虹膜和前房角的新生血管明顯消退，及時行EX-PRESS青光眼引流器植入術，術后視力改善，眼壓控制良好[50]。最近有報道顯示玻璃體腔注射康柏西普聯合改良式小梁切除術和EX-PRESS青光眼引流器植入術可以使難治性NVG患者眼壓降低，術后并發癥減少[51]。以上研究表明康柏西普可以在NVG的綜合治療中起到顯著作用，但是控制眼壓仍然是挽救視力的核心，因此何時使用康柏西普是治療最佳時機，如何才能使其療效發揮到最大作用，仍然需要長期研究和觀察。

6康柏西普在角膜新生血管中的應用

許多病理性損害如感染、炎癥、缺氧、外傷、角膜變性和角膜移植手術等可促進角膜新生血管形成；當角膜的相對免疫赦免狀態被新生血管破壞，導致炎癥加重和角膜新生血管增加的惡性循環[52]。研究表明，角膜新生血管的形成與VEGF信號通路密切相關，通過阻斷該信號通路可以有效抑制新生血管形成，為治療角膜新生血管性疾病提供了重要的理論依據[53]。有研究顯示通過角膜基質及結膜下注射康柏西普可減少角膜新生血管的面積，在短期內對視力和眼壓無明顯影響[54]；也有研究顯示使用康柏西普治療角膜新生血管是一種安全有效的方法，通過角膜基質內注射比結膜下注射的療效更好，康柏西普角膜基質內注射對患者角膜新生血管病變面積控制較好，是一種值得在臨床推廣的方法[55-56]。上述研究顯示康柏西普具有治療角膜新生血管疾病的潛在優勢，繼續深入探討其臨床療效具有重要意義。

7小結和展望

眼部新生血管性疾病發病機制復雜，是目前眼科基礎研究和臨床研究的一個熱點和難點。作為中國自主研發的一種抗VEGF藥物，康柏西普已在多種眼部新生血管性疾病的治療中發揮良好的作用，然而其在NVG、ROP、角膜新生血管等疾病中的應用仍然屬于標簽外使用(off-label)，因此拓寬其用藥適應證，完善其用藥方案仍然是一個值得探索的方向。隨著臨床研究的不斷深入，有理由相信康柏西普未來的用藥適應證會更廣，給藥方案會更多，將成為治療眼部新生血管性疾病的重要手段。