國外孤兒藥研發激勵機制對我國的倫理啟示*

張金子，宋曉琳，王澤釗，王 萍，尹 梅

(哈爾濱醫科大學人文社會科學學院，黑龍江 哈爾濱 150081)

罕見病是指患病率極低、患病人數極少的一類疾病的統稱，又被稱為“孤兒病”。目前世界上存在著8000多種罕見病，其中只有不足10%的罕見病有治療藥品或治療方案[1]。雖然罕見病患病率極低，但中國目前仍約有2 000萬名罕見病患者。我國罕見病患者主要面臨著無藥可治，境外有藥、境內無藥，用藥負擔極重等問題。2016年中共中央 國務院印發的《“健康中國2030”規劃綱要》在完善藥品供應保障體系中明確指出應積極推進特殊人群的基本藥物保障，保障兒童用藥與完善罕見病用藥保障政策。雖然我國目前出臺了《第一批罕見病目錄》以及罕見病藥品減稅等激勵政策，但是與美國、歐盟等罕見病與孤兒藥發展較早的國家相比在孤兒藥激勵領域仍存在較大差距。本研究通過梳理美國與歐盟實施的孤兒藥研發激勵政策與實踐經驗，為健全與完善我國孤兒藥研發激勵機制提供參考。

1 孤兒藥概述

1.1 孤兒藥定義

孤兒藥(orphan drug，OD)，也被稱為罕見病用藥、罕見病藥品，是指用于預防、治療及診斷罕見疾病或者罕見狀態的藥物、醫療器械、診斷試劑及疫苗等，通常是研發投入低回報甚至無法彌補研發成本的藥物。孤兒藥的“孤兒”具有兩層含義：一是指專用于罕見病(又稱為“孤兒病”)的治療藥物；另外一層含義具有感情色彩，提示著政府與社會應該對“孤兒”疾病與藥物給予更多關注。孤兒藥在世界范圍內并沒有統一的定義或界定標準，美國對孤兒藥的定義為罕見病患病率低于 0.75‰，藥物費用如果未達到20萬不足以彌補研發成本的藥品；歐盟將患病率低于0.5‰，并且目前沒有可以治療疾病的藥品定義為孤兒藥[2]。當前我國對孤兒藥并未作出明確的定義或界定標準。在我國，“孤兒藥”最早出現在1990年孫國鳳等的《大阪大學克隆分泌胃酸的質子泵以探索抗潰瘍劑的作用》一文中，在翻譯日文文獻時將“orphan drug”翻譯為“孤兒藥”，自此這一詞在我國得到廣泛使用[3]。世界范圍內對于孤兒藥品種的界定標準也存在差異，美國界定的孤兒藥包含了藥物、生物制品、醫療器材以及醫用食品營養品，歐盟認定的孤兒藥僅涵蓋藥物與生物制品。

1.2 孤兒藥特點

孤兒藥與常見的治療藥物相比具有以下特征：罕見病患病人數少、地域分布散落，導致在臨床試驗環節招募受試者困難以及可作為循證的臨床研究數據短缺，阻礙了孤兒藥的研發進展；罕見病雖然患病率低、患者稀少，但由于缺乏治療藥物，這些患者對于孤兒藥的需求非常迫切；由于孤兒藥市場份額小、研發投入的成本與投資回報不成正比，制藥企業自主研發意愿低。

1.3 孤兒藥研發上市歷程

美國在頒布《孤兒藥法案》(the Orphan Drug Act，ODA)前的10年里，只有不足10種孤兒藥獲批上市[4]。自ODA實施后，孤兒藥研發增長速度可觀，截至2020年，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)共批準上市孤兒藥559種[5]。歐盟在1999年實施《孤兒藥管理法規》前，僅有8種孤兒藥被審核通過[6]，在法規頒布后，歐洲藥品管理局批準上市的孤兒藥超過252種[7]。

我國在2008年首次引進美國的一種孤兒藥——醋酸甲地孕酮口服混懸液，該藥物可用于被確診患有艾滋病及厭食、惡病質或是原因不明但體重明顯減輕的患者[8]。我國在2012年成立了一家專注于孤兒藥研發的企業——北?？党?，并成功研制如治療亨特氏綜合征等多種罕見病國產的治療藥物。雖然我國有可以自主研發孤兒藥的制藥企業，但是較美國與歐盟仍有較大差距，目前我國孤兒藥仍主要依賴進口以及仿制藥。2018年5月，由國家衛健委等五部門聯合印發的《第一批罕見病目錄》中涉及的121種罕見病，在中國獲批的有83種藥物[9]。于2022 年1月1日開始執行最新調整的國家醫保藥品目錄，該目錄新增了包括諾西那生鈉注射液等7種罕見病藥品。

目前納入醫保目錄的孤兒藥分為甲類和乙類，共計62品類，其中甲類15種、乙類47種。納入甲類目錄的孤兒藥必須是臨床治療必需、使用廣泛、療效好，同類藥品中價格低的藥品，并且藥費全額納入報銷范圍；被納入乙類的孤兒藥須為可供臨床治療選擇使用、療效好，同類藥品中比甲類藥品價格高的藥品，另外，乙類藥品需要個人自付一定比例，報銷比例較甲類藥品低[10]。

雖然目前可以看到孤兒藥陸續在我國獲批并且逐漸納入醫保目錄，但是我國仍在孤兒藥方面存在迫切的需求。2018-2020年美國FDA共計批準的160種創新藥中，孤兒藥品種達到86個，而我國國家藥品監督管理局審批的153種創新藥中孤兒藥僅有27個[11]。我國迫切需要孤兒藥的背后，也提示我國目前孤兒藥研發仍處于初級階段。

2 國外孤兒藥研發激勵政策

2.1 美國孤兒藥研發激勵政策

2.1.1 立法方面的激勵政策

1983年美國頒布了世界上首個針對孤兒藥的立法——《孤兒藥法案》(ODA)。自ODA頒布至今已經針對孤兒藥進行4次重大修改，分別于1985年修訂對孤兒藥市場獨占期條款、1997年增加豁免孤兒藥審評費用條款、2007年增加豁免孤兒藥處方藥或生物制品批準或許可的產品費及場地費條款、2017年修訂臨床試驗稅收抵免條款[12]。FDA于1982年專門成立了孤兒藥研發辦公室(office of orphan products development,OOPD)，主要工作是負責制定與修訂孤兒藥政策，并同時負責實施ODA的各項條例，為鼓勵孤兒藥研發給予多種方式的激勵政策。

同時，法律規定只有被政府授予孤兒藥身份的藥品才可享受針對孤兒藥研發的多項激勵政策，因此，新研發藥品需要進行孤兒藥資格認定(orphan drug designation，ODD)申請。準備申請孤兒藥身份的研發企業可以在遞交新藥申請(new drug application，NDA)或者生物制品許可申請(biologics license application，BLA)之前的任何時間內向FDA提交申請資料，包括：申請何種孤兒藥、治療的疾病符合罕見病定義、目前的研究進展、藥物研發過程及此藥物可治療罕見病或者優于現有療法的支持性證據等。OOPD將依據企業提交的孤兒藥申請資料進行審核并在90天內予以答復。通過審核獲得孤兒藥身份認定的藥品意味著FDA承認該藥品治療某種罕見疾病的潛力，可以享受《孤兒藥法案》中對于孤兒藥的研發激勵政策。

2.1.2 研發階段的激勵政策

獲得孤兒藥身份的藥品相對于普通新藥在研發階段可獲得多項研發激勵。①政府研發資助。美國政府設立專項資金通過FDA資助制藥企業以及科研機構研發孤兒藥。目前，美國政府提供的專項資金每年不少于2 000萬美元，對于Ⅰ期臨床試驗最多可獲得連續3年的25萬美元資助，對于Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗最多可獲得連續4年的50萬美元資助。②稅收優惠。在孤兒藥進入臨床試驗階段，50%的臨床試驗費用可用于抵消稅款，剩余50%的臨床試驗費用可用于減少稅款，并且實施的有效時間可以往前延伸3年，往后延伸15年，最終免稅額度可高達70%。③免除新藥申請費。FDA從2007年規定可以免除孤兒藥審批注冊有關費用，包括新藥申請費、產品費以及儀器費等。例如FDA在2022年的新藥申請費用為每種藥310萬美元。④研究建議。FDA可提供孤兒藥臨床和非臨床研究的書面建議，ODA鼓勵孤兒藥研發企業設計臨床研究方案，并且允許已經無其他可治療藥物或是急需新藥治療的罕見病患者加入臨床研究。

2.1.3 上市審批與流通階段的激勵政策

ODA規定采用“身份認定(ODD)+上市審批”兩步式對孤兒藥進行注冊，在孤兒藥上市審批階段，美國并沒有針對孤兒藥設立專門的審批程序，但孤兒藥的特殊身份和臨床價值符合治療嚴重疾病的新藥加速評審通道[13]。FDA設置了四種加速評審通道：①優先審評：在提交NDA/BLA后企業即可向FDA提出申請，取得優先審評資格的孤兒藥僅代表獲得了比普通新藥更早被評審的資格，審評時間平均從標準審評的13個月縮短到6個月[14]。②加速審評：企業在臨床試驗階段即可提出申請，加速審評有利于在孤兒藥研發中采用更為靈活的臨床試驗設計，例如利用替代終點作為審評依據，縮短審評時間，待孤兒藥上市后補充臨床數據證明替代終點的真實有效。③快速通道：企業可在臨床試驗提交至NDA/BLA期間進行申請，快速通道允許孤兒藥的臨床數據進行滾動提交，這意味著在提交NDA/BLA之前企業即獲得了與FDA溝通的優勢，雙方主要就怎樣設計更為合理的臨床試驗以提高孤兒藥獲批展開交流。④突破性治療：企業可以綜合運用FDA設立的所有審評通道，盡可能地縮短孤兒藥上市審批時間。通過上市審批通道最快的孤兒藥審批時間縮短為6個月[14]。

經過身份認定和FDA上市審批的孤兒藥，從NDA/BLA被批準開始計算可獲得7年孤兒藥市場獨占期，對于應用于兒科的孤兒藥可額外增加6個月的獨占期。在獨占期內，FDA對具有相同適應證的藥物將不再批準上市。但也存在特殊情況，當該種孤兒藥撤市、藥物持有人授權允許或申報的新藥在臨床上更具有優越性，在市場獨占期保護內也允許具有相同適應證的孤兒藥上市。對于首仿藥，美國出臺的藥品價格競爭與專利期補償法案規定，在“專利無效或是確定批準申請的藥物不會侵犯專利”的條件下，第一個向FDA遞交簡化新藥申請的藥物在獲批后將擁有180天的市場獨占期[15]。

如果已經研發成功的孤兒藥是用于治療兒童罕見病，那么孤兒藥持有人可獲得一張優先審評劵。使用該審評劵的藥物可以比其他藥物優先獲得審評資格，使藥物的審評周期從10個月縮短到6個月，并且優先審評劵可轉讓并且轉讓次數不限。目前世界上轉讓價格最高的一張優先審評劵是美國聯合治療公司以3.5億美元價格將其轉讓給美國的艾伯維生物技術公司。

美國的孤兒藥定價由市場機制決定，藥企可依據市場所能承受的最高價格進行孤兒藥定價。美國的孤兒藥定價平均是普通藥品的6～7倍，例如可治療遺傳性視網膜營養不良的孤兒藥——伏瑞替金尼酯，能一次性治愈遺傳性兒童致盲病癥，這款藥物每劑定價276萬美元[16]。

2.1.4 非營利組織的有力支持

除政府為孤兒藥研發企業提供資助外，作為直接利益攸關者的罕見病患者組織通過社會力量募集孤兒藥公益基金，這些公益基金可為孤兒藥研發企業或科研機構提供重要的資金支持。以罕見病瑞特綜合征為例，美國約有1.5萬名患者，世界范圍約有35萬名患者[17]。自1980以來分布在美國和歐盟等多個瑞特綜合征患者組織募集到近億美元的公益基金，并且將基金應用于該類疾病的基礎研究以及藥物研發等方面。

作為一個長期致力于推動罕見病與孤兒藥政策改進的美國EveryLife基金會，針對孤兒藥研發過程中受試者招募困難、臨床試驗數據獲取困難等問題，提出罕見病患者組織與孤兒藥研發機構合作的模式，并構建一個罕見病患者參與到孤兒藥研發不同階段的一個系統性框架[17]。臨床前研究階段，患者組織為罕見病的基礎研究提供資金與人力支持，為研究者在收集發病病因、疾病發展機制等方面提供協助；在臨床試驗設計階段，為研究者確定合適的生物標志物以及臨床重點提供協助，對治療可能產生的作用進行合理評估，同時幫助研究者招募臨床試驗的受試者；在臨床試驗階段，為研究者更全面掌握與評估研發藥物的治療風險與收益提供協助；在孤兒藥評價階段，罕見病患者組織提供的意見可以作為有關監管部門的決策參考。

2.2 歐盟孤兒藥研發激勵政策

2.2.1 立法方面的激勵政策

歐盟于1999年頒布《孤兒藥管理法規》，該法規旨在激勵孤兒藥的研發與上市，為歐洲各國孤兒藥法規制定奠定了法律基礎。歐洲藥品管理局(EMA)負責統一管理歐盟范圍內醫療產品有關事宜，并專門成立孤兒藥品委員會(COMP)負責提供對申報的孤兒藥是否給予身份認定等評估性意見，歐盟委員會(EC)依據COMP的評估意見作出最終的孤兒藥認定。獲得孤兒藥身份的藥品將由歐盟人用藥品委員會(CHMP)進行上市審批并給予審評意見，最終由EC依據CHMP的審評意見作出評審決定。

歐盟也規定研發的新藥必須先獲得“孤兒藥身份”，才可享受多項孤兒藥研發的激勵政策。歐盟的孤兒藥身份認定類似于美國模式，只有研發企業向EMA申請“孤兒藥認定”，經由COMP評估以及EC認定后具備孤兒藥身份，才可享有一系列孤兒藥研發激勵政策。

2.2.2 研發階段的激勵政策

在研發階段歐盟出臺了一系列的激勵政策鼓勵孤兒藥研發。①免除監管費用。取得孤兒藥身份認定的企業可以減免包括方案援助費、審批的檢查費、孤兒藥營銷授權申請費、第一年營銷授權后活動費、EMA科學服務費等費用。特別是EMA對中小企業(SME)采取力度更大的費用減免措施。例如對于SME的第一年營銷授權后活動費以及EMA科學服務費減免100%，大企業則沒有減免激勵[18]。②提供研發資助。歐盟對于孤兒藥的研發資助一般是通過各成員國自行發放，同時歐盟制定多個框架計劃，這些計劃均會資助多個孤兒藥項目。例如：第七框架計劃(FP7)資助超過120個關于罕見病和孤兒藥研發的項目，累計提供資金超過6.2億歐元，“地平線2020”計劃也為罕見病研究提供9億歐元的資金[18]。③提供協議援助。協議援助是由EMA提供的一種科學建議形式，旨在優化孤兒藥物的臨床開發，使孤兒藥研發企業有機會得到孤兒藥研究計劃的科學建議，確保非臨床和臨床工作都符合監管機構的要求與期望。④加強臨床試驗合作與數據共享。由于孤兒藥研發困難，歐盟采取歐盟內部成員國的信息數據共享以及國際間的研發合作。歐盟內部如德國、法國、比利時等7個國家建立了關于孤兒藥研究信息的公共數據庫以及公開機制[19]。在國際上，EMA與FDA、澳大利亞治療產品管理局合作研發孤兒藥，在合作期間共享孤兒藥研究信息與評估報告，以加快孤兒藥研發上市[20]。

2.2.3 上市審批與流通階段的激勵政策

為簡化孤兒藥的審批程序，EMA對孤兒藥的審批上市采取集中式審批，這意味著申請的企業無需向每個成員國政府提交單獨的上市申請，便于孤兒藥能同時接受所有成員國的批準，經批準上市后的孤兒藥即可在所有成員國內流通與銷售。

EMA有四種適用于孤兒藥的加速審批通道，分別是加速審批、有條件審批、特殊審批以及PRIME。加速審批需要具有孤兒藥身份的新藥證明符合“重大公共衛生需求”，該審批可將審評時間從標準審評的210天縮短到150天。有條件審批與特殊審批都適用于孤兒藥研發的數據不完整情況，在批準上市前收集到完整數據的可能性非常低的孤兒藥申請。二者的區別在于申請有條件審批需要證明孤兒藥具有正面的風險/收益平衡，審批通過后被授予1年有效期，每年需要再次注冊直至正式批準，審評時間可能為150天，也可能為標準時長；特殊審評對于提交的證據完整性要求更低，審批通過后每年需重新評估風險收益，有效期為5年，審評時間為標準時長。PRIME通道適用于未上市、只具有初步臨床數據的新藥，其優勢是可以與專業的審評員進行交流，優化臨床試驗加速研發，上市批準自動符合加速審評程序[21]。

被批準上市的孤兒藥在歐盟各成員國內將享有10年的市場獨占期，對于符合兒科研究計劃的孤兒藥可延長至12年。但在市場獨占期的第6年會對孤兒藥進行調查，如果孤兒藥在6年內銷售額足夠高，孤兒藥持有人則會失去往后4年的市場獨占期。同時與美國類似，如出現孤兒藥撤市、藥物持有人授權允許等情況時，在市場獨占期內也可以批準具有相同適應證的孤兒藥上市。

孤兒藥的定價由歐盟各成員國自行決定，各國對孤兒藥定價采取的方式并不一致。例如意大利與法國采取政府與藥企談判方式制定孤兒藥價格，比利時統一制定孤兒藥價格，瑞典由企業自行定價但是會限制一定的利潤水平。

2.2.4 非營利組織的有力支持

非營利組織可將已上市的孤兒藥重新利用。研發一款孤兒藥的成本非常高，但是將重組藥物推向市場的成本明顯降低，例如，非營利組織的“被忽視疾病的治療藥物”倡議在10年的時間里獲得了6種治療批準，并另外研發了26種藥物，共計花費2.9億美元[22]。另外，非營利組織在激勵孤兒藥研發領域最重要的是融資問題。盡管可以通過舊藥新用節約研究資金，但是孤兒藥研發費用仍然巨大。非營利組織可利用一些融資替代模式激勵孤兒藥研發。如：風險慈善，即孤兒藥由一家慈善機構和一家藥企合作研發。Ivacaftor(用于治療囊性纖維化)是第一個通過“風險慈善”研發的孤兒藥，該融資替代模式是由囊性纖維化基金會提出的，資助藥企研發一種孤兒藥，賺取的利潤可不斷循環資助其他孤兒藥研發。社會影響債券，是一個或多個政府機構與孤兒藥研發組織協定，政府指定研究結果并承諾如果研發組織能夠實現該研究結果，會向其支付預先商定的費用。如英國慈善機構Findacure為國民醫療服務體系護理成本較高的罕見疾病仿制藥Ⅱ期臨床試驗提供資金。待孤兒藥研發成功后國民醫療服務體系會提供超說明書處方并且使罕見病患者的藥物費用降低，最后國民醫療保險會將其部分儲蓄返還給慈善機構作為研發成功的報酬[22]。

3 國外孤兒藥研發激勵機制對我國的啟示

3.1 保障罕見病患者生命權與健康權

生命權與健康權都是公眾的基本權利，這意味著每個社會成員都應享有醫療資源，不能因為疾病類型、支付能力等方面的差異而損害應享有的權利[23]。罕見病患者由于生理、心理等原因處于弱勢地位，但作為社會成員同樣享有生命權和健康權，同樣應該享有醫療資源。目前，我國罕見病患者普遍存在著無藥可治或境外有藥、境內無藥等困境，為保護罕見病患者的生命權與健康權，我國政府應在孤兒藥研發激勵工作中發揮主導作用，建立孤兒藥研發激勵機制，醫藥企業須主動履行道德與倫理的責任，積極開展孤兒藥研究。

同時，我國應加快孤兒藥立法工作，設置專門的孤兒藥管理機構，為孤兒藥從臨床試驗至獲批上市制定一系列的政策激勵措施，鼓勵藥企研發孤兒藥。制藥公司不但要履行一般公司的倫理責任，還必須履行保障公民身體健康權益的特殊倫理責任。承擔倫理責任與追求經濟利益是辯證統一的。制藥企業在追求經濟利益研發孤兒藥的同時也保證了罕見病患者獲得生命健康的權利。我國制藥企業在孤兒藥研發領域應“首仿”與“首創”齊頭并進。一方面鼓勵制藥企業搶仿孤兒藥，另一方面應鼓勵藥企研發在我國較為高發的罕見病治療藥物。同時制藥企業可以與科研院所、地方醫藥單位、跨國企業之間開展合作，提高孤兒藥研發水平，讓罕見病患者的生命權與健康權得到保障。

3.2 提升罕見病患者的用藥公正性與可及性

公正原則在醫療領域表現為在基本醫療保健需求上做到絕對公正，即每個社會成員都有平等的機會享有醫療衛生資源。醫療衛生資源的公正分配是每一位社會成員都能享有健康權的前提。為保障罕見病患者在醫療衛生資源的公平性，應該實現罕見病患者與普通患者享有平等的藥品可及性，不同地域間的罕見病患者享有的醫療衛生資源基本相同。保障罕見病患者用藥公平性，需要政府、藥企、罕見病組織等多方面的共同努力。政府可以發揮主導作用，對罕見病治療水平落后的地區給予更多的資金與政策激勵。推動罕見病診療水平較高地區支援罕見病診療水平落后的偏遠地區，提升偏遠地區的罕見病診療水平。非營利組織在激勵孤兒藥研發，保障罕見病患者獲得平等的醫療資源方面也發揮著重要作用。非營利組織可通過慈善捐助、與藥企合作投資孤兒藥等資金籌集方式激勵孤兒藥研發。由于罕見病患者分布零散，罕見病組織有較強號召力，可以使罕見病患者凝聚起來發揮自身獨特優勢。例如，促進患者注冊登記、罕見疾病的基礎性研究、為臨床試驗設計與受試者招募等方面提供幫助，這不僅有利于藥企研發藥物，更有利于滿足罕見病患者獲得藥物的公平性，使罕見病患者早日重獲健康。

3.3 保護罕見病患者臨床試驗中的知情權與隱私權

藥物臨床試驗是孤兒藥研發過程中非常關鍵的環節。絕大多數的罕見病處于無法醫治的狀態，這些患者長期面臨著身體與心理的雙重折磨，而孤兒藥的臨床試驗會給予這些罕見病患者治療的希望。罕見病患者作為弱勢群體，可能會因無法自主參與知情同意的過程而無法充分表達自己的意愿，可能會因治療的急迫性以及經濟條件等因素更容易被誘導和支配。另外，由于罕見病多為遺傳性疾病，研究結果的公開常常會導致患者及其家屬的隱私難以得到保障[24]。

知情同意與倫理審查是保障孤兒藥臨床試驗受試者權利的重要措施。在臨床試驗過程中，研究者應提高對受試者的隱私保護，充分尊重受試者享有的知情同意權與自主選擇的權利，使受試者完全出于自愿參與孤兒藥臨床試驗。在公布研究結果時，保護受試者及其家庭的隱私信息，避免對有關主體造成不必要的傷害和隱私泄露的不利影響。倫理委員會應發揮倫理監管作用，注意保護孤兒藥臨床試驗中受試者的知情同意、隱私權、自主選擇權等，在試驗過程中增加對研究風險的把控與防范措施。孤兒藥臨床試驗是保障罕見病患者生命權、健康權與用藥公平的重要途徑，既不能為保障受試者的權利而限制孤兒藥臨床試驗的開展，也不能為追求孤兒藥研發而損害受試者權益[25]。應該遵循尊重、有利、公正的倫理原則，設計科學的孤兒藥臨床試驗方案，嚴格招募受試者，保護罕見病患者臨床試驗中的各項權利，用倫理保護為罕見病受試者提供一道安全保障。