干眼癥發病機制及手術治療研究進展

崇君慈

干眼癥是任何原因造成的淚液質或量異?；騽恿W異常，淚膜穩態失衡為其主要特征，可導致患眼不適、視力障礙，其病理機制主要為淚液滲透性增加、淚膜不穩定、眼表損傷、神經感覺異常及眼表炎癥等[1]。長久以來，干眼癥的危害被忽略，隨著人們生活方式的改變，干眼癥的患病例數逐年增加，在我國其患病率為10%～15%，且女性患病率較男性更高[2-3]。干眼癥的臨床癥狀包括視物模糊、干澀感、畏光等，病情嚴重者可出現角結膜病變、絲狀物黏附、角膜潰瘍等，甚至導致失明，嚴重危害患者眼部健康，影響日常生活及工作[4]。目前臨床治療干眼癥的主流方式為人工淚液、藥物治療等，但上述治療方法對部分患者無效，或可能導致患者出現嚴重視力障礙，此時，手術治療十分必要[5]。當前干眼癥的發病機制尚未完全明確，本研究對干眼癥的發病機制及手術治療進展進行綜述，以期為干眼癥的臨床治療提供理論依據。

1 干眼癥的發病機制

1.1 淚液滲透壓升高及淚膜不穩定

淚膜是一層厚度僅為6～10 μm的動態薄膜，主要用于維持眼表微環境，干眼癥發生的核心特征即為淚膜穩定失衡。淚膜的穩態主要依賴于淚液動力學及淚膜各層質量及數量。淚液均勻分布于淚膜表面，通過淚道進入鼻腔形成淚液動態循環。穩定、健康的淚膜可阻礙細菌等抗原形成免疫反應，同時可保護眼表免受外界破壞。淚膜由脂質層、水液層及黏蛋白層三層結構組成，外層脂質層主要降低淚膜表面張力、防止淚膜過度蒸發，增強淚膜結構的穩定性[6]。黏蛋白層是由結膜杯狀細胞及眼表上皮細胞分泌形成的，黏蛋白層發生糖基化或分泌量降低均可破壞淚膜穩態[7]。眼表上皮細胞產生的分泌性黏蛋白及膜結合型蛋白對眼表起潤滑、保護作用，因此黏蛋白含量降低可導致或加重干眼癥。干眼癥患者淚液滲透壓較健康者更高，不同的滲透壓可能導致細胞凋亡、炎癥、杯狀細胞缺失等[8]。

1.2 炎癥

干眼癥病理機制復雜且病因繁多，但其共同特征為炎癥反應。眼表炎癥往往伴隨眨眼及淚液反射性增多，或造成角膜知覺遲鈍、反射活動減少，均可導致淚液過度蒸發，從而破壞淚膜的穩定狀態。反之，淚膜長期處于穩態失衡也可導致炎癥反應，從而形成惡性循環。炎癥反應機制包括淚腺、眼表浸潤的炎癥細胞分泌促炎因子，淚液中天然存在的乳鐵蛋白等抗炎因子含量降低，以及淚液中蛋白酶和炎癥因子的激活。

神經系統調控淚腺的分泌功能，包括高級神經中樞、副交感神經及交感神經。炎癥因子可通過刺激淋巴細胞增殖促使其對淚腺進行免疫攻擊，同時可作用于交感神經及副交感神經，降低眼表感覺神經活性。白細胞介素-1（IL-1）具有多種生物學功能，在炎癥反應中發揮重要作用，其包括IL-1α、IL-1β兩種前體形式。IL-1可誘導IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6等炎癥因子產生。近期有研究表明，干燥綜合征患者淚液分泌與神經遞質釋放密切相關，而促炎因子IL-1β、TNF-α等可抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經遞質的釋放，干擾中樞神經調控淚液分泌，導致淚液分泌不足，進而引發干眼癥[9-10]。杜婧等[11]實驗研究顯示，IL-1受體相關激酶1（IRAK1）在干眼癥的發展中起重要作用，在角膜中其表達水平在干眼癥發生1～2周明顯升高，在4周時顯著降低；在結膜中1～2周與非干眼癥小鼠表達水平對比無顯著差異，而在4周時低于非干眼癥小鼠。表明在干眼癥的疾病進展中IRAK1呈動態變化，推測其可能是通過介導NF-κB調控干眼癥進程。研究發現干眼癥模型小鼠的淚液中含有較高水平的胸腺基質淋巴細胞生成素，推測該因子通過誘導IL-8的表達及抑制神經遞質影響淚液分泌，進而引發干眼癥[12]。炎癥介質及免疫介質還可通過阻礙結膜杯狀細胞增生抑制其功能，導致黏蛋白分泌量降低[13]。

1.3 免疫紊亂

淚液中的角膜層、糖萼層、黏蛋白及結膜上的抗菌防御蛋白（例如溶菌酶、防御素、乳鐵蛋白等）組成眼部的先天免疫系統，在眼與外界環境間形成物理屏障，阻隔毒素進入及微生物附著。淚液滲透壓升高可激活MAPK，促進炎癥因子的分泌，導致炎癥介質浸入淚液中，損傷眼表上皮細胞，從而破壞免疫防御系統。

參與干眼癥免疫反應的細胞包括單核細胞/巨噬細胞、NK細胞及嗜中性粒細胞。單核細胞透過結膜后可分化為M1、M2兩種巨噬細胞，M1細胞參與促炎反應，而M2具有調節作用。研究表明，干燥應激后M1激活，提示干眼癥患者眼表組織中的單核細胞主要向M1表型分化。眼表NK細胞的激活或聚集可誘導IL-17、IL-6、γ-干擾素（IFN-γ）等細胞因子分泌，IFN-γ可通過激活Th1細胞并促使其分化損害結膜上皮細胞，并造成杯狀細胞缺失[14]。嗜中性粒細胞是免疫應答的第一道防線，正常結膜組織中含量較低，而在癥狀嚴重的水液缺乏型干眼癥患者眼表組織中大量存在。嗜中性粒細胞在某階段對角膜起保護作用，其在消耗過程中會激活CD4+T細胞，并加重角膜染色[15]。

1.4 細胞凋亡

干眼癥在疾病進展過程中，往往伴隨淚腺腺泡細胞及眼表上皮細胞的大量凋亡，破壞眼表組織，干眼癥患者中促凋亡因子如Fas呈高表達；存活過久的淋巴細胞可激活炎癥反應，具體表現為結膜上皮細胞中CD40、HLA-DR等炎癥活化標志物水平升高[16]。

1.5 性激素失調

眼部是性激素的靶器官，淚腺等的分化分泌功能及其形態發育均受性激素調控。雄激素可通過與眼表中的凋亡皮細胞受體、細胞黏附分子及炎癥調節因子結合發揮免疫調節作用，引起雄激素缺失的疾病機制同樣可導致干眼癥發生。單純的雄激素缺失可加重干眼癥病情，但并非干眼癥發生的直接原因。研究指出，雄激素表達下調可能激活炎癥反應或NF-κB，進而可通過誘導NOS2基因的表達分泌過量一氧化氮（NO），損傷眼表上皮細胞及淚腺組織，引發干眼癥[17]。雌激素可通過抑制IL-1、TNF-α、IL-6等因子的分泌與表達降低高滲性刺激，且p38 MAPK通路參與了雌激素的調節作用[18]。林靜等[19]研究發現雌二醇降低的雌鼠角膜上皮細胞中bcl-2明顯降低，同時bax明顯升高，可促進角膜細胞凋亡，提示雌二醇可能起保護作用。然而，王濤等[20]實驗研究表明，給予去勢雌鼠雌激素治療后，MMP-1及TIMP-1表達明顯上調，抑制淚液分泌，加重干眼癥病情，因此臨床治療絕經后干眼癥應慎用雌激素。

1.6 氧化應激

眼表干燥狀態下氧化-抗氧化平衡受到破壞，促進氧化產物活性氧（ROS）等的釋放，同時抑制抗氧化因子超氧化物歧化酶（SOD）及過氧化氫酶（CAT）等的分泌。ROS可破壞脂質、蛋白質等大分子，損害眼表組織[21]。隨著干眼癥的病情加重，結膜上皮細胞分泌大量一氧化氮合酶（NOS），加重損害結膜上皮細胞。Seen等[22]研究指出，ROS與SOD水平不平衡可導致氧化損傷，并引發炎癥。

1.7 神經調節異常

大量神經分布于淚腺、眼表中，可通過神經反射活動調控淚液的分泌、擴散及清潔過程，其中任一環節異常均可破壞淚膜穩定性。眼表炎癥可引起神經免疫炎癥。交感神經、面神經及三叉神經的失調會誘發干眼癥[23]。糖尿病患者角膜神經受損，因此合并糖尿病患干眼癥的概率明顯升高[24]。眼科手術中若損傷角膜神經，可導致眼部知覺異常、眨眼次數降低，造成干眼癥[25]。

2 干眼癥的手術治療

通過不斷地對干眼癥發病機制進行深入研究，其治療方法也逐漸完善，干眼癥治療的核心原則為保護患者眼表結構及功能，改善炎癥反應，恢復視功能。當前臨床常用的治療方法包括人工淚液、抗炎藥、自體血清替代治療、中醫治療等，均可緩解干眼癥癥狀，然而當患者病情較嚴重時，上述治療方法效果欠佳，甚至可能造成視力受損，因此合適的手術治療十分必要。

邱偉強等[26]對重癥干眼癥患者分別實施人工淚液治療及淚點栓塞治療，結果顯示兩種治療方法均可有效緩解患者眼部不適，有助于修復角膜損傷，提高淚膜穩定性，改善視力功能，但相較于人工淚液治療，淚點栓塞對于淚膜穩定地維持更有效，可明顯延長淚膜破裂時間，說明重癥干眼癥患者更適合接受淚點栓塞手術治療。鄧顯峰等[27]應用淚點栓塞術結合中藥治療較為嚴重的干眼癥患者，結果顯示聯合組患者術后角膜染色、眼部刺痛感、淚膜破裂時間等改善效果均優于單一手術治療，提示手術治療聯合中藥可提高治療效果?，旂萚28]應用下淚點封閉術治療中重度干眼癥患者，發現術后患者眼表淚液量明顯增加，淚膜破裂時間顯著延長。自體腺體移植也是治療重癥干眼癥的有效方法，自體游離頜下腺的分泌液成分介于淚液及原位頜下腺液之間，含有表皮生長因子等，更接近生理淚液，且分泌量適中。陳少娜等[29]應用自體頜下腺移植術治療干眼病，顯著緩解患者癥狀，改善眼表環境。但該手術對顯微外科技術要求較高，且手術過程中需要較長時間的全身麻醉。

綜上，干眼癥發病機制復雜，各機制之間存在一定關系，例如淚液高滲透壓可能與炎癥等密切相關，而炎癥與免疫調節、神經調節、氧化應激等有一定聯系。臨床上干眼癥的發生通常由多種因素共同作用導致，因此應用單一治療方法效果不理想，需依據患者病情形成個性化治療方案，提高治療效果。針對重癥干眼癥患者，手術治療是必要治療手段，可聯合中藥治療等提高治療效果。