子宮脂肪平滑肌瘤的發病機制及診斷治療研究進展

韓逢皎，屈星 ，李玉蘭，許飛雪

1 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2 蘭州大學第一醫院婦產科甘肅省婦科腫瘤重點實驗室

子宮平滑肌瘤是女性生殖系統常見的良性腫瘤，子宮脂肪平滑肌瘤是子宮平滑肌瘤的一種亞型，好發于圍絕經期及絕經后婦女，其在子宮平滑肌瘤中的發病率為2.3%［1］。子宮脂肪平滑肌瘤由不同數量的成熟平滑肌細胞、脂肪細胞和纖維組織組成，大多位于子宮體，肌壁間多見，少部分可位于子宮頸、闊韌帶、卵巢、輸卵管、腹膜后等部位［2-3］，通常為單發，且大小不一。子宮脂肪平滑肌瘤多見于具有高膽固醇狀態的代謝紊亂患者，如高脂血癥、甲狀腺功能減退、糖尿病和絕經后脂質代謝改變等。目前只有少量小樣本研究統計子宮脂肪平滑肌瘤與婦科惡性腫瘤、雌激素狀態和代謝紊亂之間存在聯系［4］，缺乏代表性，還需進一步評估平滑肌瘤中的脂肪細胞是否與惡性腫瘤、雌激素狀態和代謝紊亂相關。由于缺乏對子宮脂肪平滑肌瘤的充分認識，且術前檢查腫瘤標記物大多無明顯異常，故術前極易誤診，確診需要依靠術后病理診斷及免疫組化檢查?，F將子宮脂肪平滑肌瘤的發病機制、診斷、治療方面的研究進展綜述如下。

1 子宮脂肪平滑肌瘤的發病機制

由于子宮通常不包含固有的脂肪組織，子宮脂肪平滑肌瘤中脂肪細胞的起源令人困惑。目前關于其發病機制有以下幾種理論。

1.1 平滑肌細胞或結締組織向脂肪細胞的轉化據報道，脂肪平滑肌瘤中的脂肪細胞可能源自肌肉細胞的轉化［5］。研究顯示，子宮脂肪平滑肌瘤中脂肪成分的Ki-67增殖指數高于正常子宮肌層［6］，表明脂肪成分的形成過程是從細胞增殖到分化，而不是直接的脂肪變性。AKBULUT 等［7］報道，平滑肌細胞和脂肪細胞與波形蛋白、結蛋白和SMA 發生免疫反應，為平滑肌細胞直接轉化為脂肪細胞提供了證據。SENDEMIR 等［8］首次闡明，脂肪細胞可通過腫瘤壞死因子α（TNF-α）刺激平滑肌瘤，將脂肪細胞與平滑肌瘤細胞進行體外共培養后，TNF-α 作為脂肪細胞分泌的一種細胞因子，能夠刺激平滑肌瘤組織增殖。

HARADA 等［9］報道，在缺血缺氧條件下，抑制WNT/β-catenin 信號通路可以啟動人類子宮肌瘤細胞中的脂肪細胞轉分化或化生。WNT-10b 是WNT家族的一員，由中胚層細胞分泌，并調節內源性脂肪生成，β-catenin 是WNT 信號傳導的主要傳感器。βcatenin 的條件性缺失可誘導子宮肌層中脂肪細胞的生成。在缺血和缺氧條件下，用酪氨酸酶抑制劑XAV939 處理的平滑肌瘤細胞中，代表脂肪細胞分化的基因ADIPOQ、PLIN高表達，而代表平滑肌分化的結蛋白表達下調。然而，缺血和缺氧如何調節WNT/β-catenin 信號的功能或促進細胞異常分化的潛能仍不清楚，還需繼續研究。

1.2 間充質干細胞（MSC）分化 MSC 作為一種具有多種分化潛能的特殊細胞，具有修復、再生和免疫調節功能，在多種疾病中發揮重要作用，被認為是干細胞治療中最有前途的候選細胞之一。MSC 的主要來源包括骨髓來源、脂肪來源、經血來源、臍帶血及華頓氏膠（膠帶膠樣組織）。

人類子宮內膜MSC（eMSC）是一組罕見的靜止細胞，存在于子宮內膜功能層和基底層的血管周圍。研究顯示，缺血或損傷時會發生干細胞向某處募集的現象。雌激素或外界損傷時可誘導基質細胞衍生因子1（CXCL12）表達，從而使骨髓來源的多功能干細胞進入子宮［10］。MORIDI 等［11］研究認為，CXCL12 可能通過吸引骨髓源性細胞進入平滑肌瘤促進其增殖。

轉化生長因子β 受體（TGF-β）、血小板衍生生長因子受體（PDGF-R）和堿性成纖維細胞生長因子受體（b-FGFR）通路可將MSC 分化為成骨、成肌、成脂肪和成軟骨細胞系［12］。TGF-β由子宮內膜間質細胞在雌激素的作用下合成，在月經周期的不同階段存在波動，分泌期和月經期增加，增殖期減少，這表明TGF-β 在促進eMSC 轉化為脂肪細胞中發揮關鍵作用［9］，可能為脂肪平滑肌瘤中脂肪細胞的來源提供理論依據。眾所周知，CD34是人類子宮平滑肌瘤干細胞的標志物，而眾多研究也表明，子宮脂肪平滑肌瘤中的脂肪細胞免疫組化顯示CD34 陽性，有助于支持“脂肪平滑肌瘤中脂肪細胞來源于MSC 分化”這一假設。

1.3 雌激素紊亂導致脂肪細胞肥大和細胞增殖雌激素與許多與脂肪平滑肌瘤發展相關的內分泌代謝紊亂有關，如肥胖、高脂血癥、甲狀腺功能減退、高血壓和糖尿病，以及其他代謝相關疾?。?3］。然而，雌激素是否與腫瘤起源、增殖、退化具有相關性，目前研究尚未解釋。MOK 等［14］提出，降低雌激素水平可以刺激轉移脂肪組織中的脂肪細胞肥大和細胞增殖。免疫組化實驗顯示，脂肪平滑肌瘤中的ER 水平低于相鄰肌層組織，脂肪成分中的ER 表達呈陰性［7］，這表明激素紊亂可能在與脂肪平滑肌瘤的發生有關。目前關于代謝紊亂與雌激素之間更深層次的相互作用的假說仍然難以闡明。

2 子宮脂肪平滑肌瘤的診斷與鑒別診斷

2.1 臨床表現及體征 子宮脂肪平滑肌瘤癥狀與子宮平滑肌瘤相似，大多數早期無癥狀，就診時可能出現異常子宮出血、下腹痛、腹部包塊、排尿困難等癥狀［15］。

2.2 術前影像學表現 婦科B 超是診斷子宮脂肪平滑肌瘤的首選方法。超聲檢查表現為與脂肪含量一致的高回聲病變，可有低回聲邊緣［16］。CT 平掃表現為在軟組織密度病灶內見脂肪密度影，脂肪成分CT 值-50～-200 HU，內可見分隔，鈣化少見，一般無脂液平面。發生在黏膜下和肌壁間的腫瘤有時與子宮壁間可見低密度暈環，即假包膜［17］。增強后軟組織部分可見輕到中度強化，強化程度常低于子宮肌層，脂肪成分無明顯強化［18］。MRI 檢查顯示脂肪組織在T1WI、T2WI 序列呈高信號，脂肪抑制序列其相應的高信號區明顯減低，平滑肌組織及纖維組織在T1WI、T2WI 主要表現為低信號，增強后表現為高信號。脂肪組織增強同 CT 表現［18］。MRI 對于脂肪平滑肌瘤的診斷具有較高的敏感性和特異性。由于子宮脂肪平滑肌瘤與子宮肌瘤臨床表現類似，易誤診為子宮平滑肌瘤，因此雖然超聲、CT、MRI 檢查在診斷脂肪平滑肌瘤方面有較高的價值，但確診仍尚需病理學診斷。

2.3 術后病理表現 子宮脂肪平滑肌瘤的術后病理診斷主要依靠免疫組化結果。AKBULUT 等［7］對72 例脂肪平滑肌瘤進行免疫組化檢查，對標本進行波形蛋白、結蛋白、S100 蛋白、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、SMA、HMB-45 和Ki-67 染色，結果顯示脂肪組織和平滑肌成分僅表達波形蛋白、結蛋白、S100 蛋白、ER、PR 和 Ki-67。TERADA 等［19］報道，子宮脂肪平滑肌瘤的脂肪細胞對波形蛋白、S100 蛋白以及雌激素和孕激素受體呈陽性染色，但對α 平滑肌肌動蛋白和結蛋白呈陰性染色，而腫瘤的平滑肌部分對波形蛋白、結蛋白、α 平滑肌肌動蛋白、雌激素和孕激素受體呈陽性染色。免疫組化結果不僅能夠在一定程度上為脂肪細胞來源提供證據，還有助于闡明疾病的發病機制。免疫組化聯合影像學檢查基本可確診。

2.4 鑒別診斷 子宮脂肪平滑肌瘤需與血管平滑肌脂肪瘤、子宮脂肪瘤、卵巢癌、子宮脂肪肉瘤、成熟性卵巢畸胎瘤等進行鑒別診斷。

血管平滑肌脂肪瘤一般較普通肌瘤大，血管豐富，臨床表現多與壓迫癥狀相關［20］。一般 B 超、CT檢查均無特異性，但腫物壓迫血管較嚴重時，盆腔內可見迂曲、擴張靜脈（考慮為側支循環形成）［21］。血管平滑肌脂肪瘤血管壁厚，管腔較狹窄，平滑肌細胞圍繞血管呈放射狀排列，可見核多形性及核分裂象。而子宮脂肪平滑肌瘤中亦出現血管，血管壁較薄，平滑肌細胞在脂肪組織中分布無規律，目前研究表明無異型性及核分裂象。因此，在診斷血管平滑肌脂肪瘤時，更應該關注血管的組織表現。

子宮脂肪瘤僅有成熟脂肪細胞及纖維組織，無平滑肌細胞。而脂肪平滑肌瘤含有成熟脂肪細胞及平滑肌細胞。MRI檢查可對二者進行鑒別［22］。

子宮脂肪肉瘤是脂肪細胞分化的惡性腫瘤，發生于子宮者罕見，鏡下見脂肪組織和纖維基質中出現核異型性增生和腫大。而脂肪平滑肌瘤細胞無上述表現。借助免疫組化及細胞遺傳學檢查才能準確鑒別其良惡性［17］。

卵巢成熟畸胎瘤是常見的卵巢生殖細胞腫瘤，其特征是至少存在兩種成熟、分化良好的生殖細胞。最常見的生殖細胞類型是外胚層和中胚層細胞，微觀表現為皮膚、頭發、脂肪組織和肌肉纖維［23］。而子宮脂肪平滑肌瘤只含有脂肪，無其他組織。

3 子宮脂肪平滑肌瘤的治療

目前針對于子宮脂肪平滑肌瘤的治療尚無標準治療方案，治療方案取決于患者年齡、腫瘤部位、生育要求、病變的大小、相關癥狀以及患者的身體狀況等。無癥狀但高度懷疑子宮脂肪平滑肌瘤的治療與子宮平滑肌瘤相似，可行保守治療，通常僅包括期待治療，目前無法進行藥物治療。對于有癥狀的病變或診斷不明時，建議手術治療。脂肪平滑肌瘤的常見手術方式包括經腹腹腔鏡、宮腔鏡子宮肌瘤切除術，以及經腹腹腔鏡或開腹或陰道下行或不行雙側附件切除術的全子宮切除術，手術方式取決于腫瘤大小、位置、數量、患者要求和可用的手術設施。

子宮脂肪平滑肌瘤是一種子宮肌瘤變體，其組織病理學特征及生長行為與良性腫瘤類似，大多數研究表明脂肪平滑肌瘤預后較好。AKBULUT 等［7］對76 例子宮脂肪平滑肌瘤中的62 例患者進行術后隨訪，無因脂肪平滑肌瘤而復發或死亡的病例。程曉曉等［24］對進行手術治療的31 例子宮脂肪平滑肌瘤患者進行回顧性研究，29例（93.55%）無復發及腫瘤相關性死亡。但SCHAEFER 等［25］報道3例脂肪平滑肌瘤發展為脂肪肉瘤。目前尚無研究報道子宮脂肪平滑肌瘤的惡變率。有研究發現，在絕經后患者中，子宮脂肪平滑肌瘤的生長規律區別于子宮平滑肌瘤，后者隨著機體雌激素下降，一定程度上可縮小腫瘤大小，然而子宮脂肪平滑肌瘤會繼續生長［26］。還有研究認為，脂肪平滑肌瘤與婦科惡性腫瘤、雌激素變化和代謝紊亂并存，這意味著當發現子宮脂肪平滑肌瘤時，可能需要進一步評估［13］。因此，我們不僅需從各方面提高對脂肪平滑肌瘤的認識，還應關注與其并存疾病，進一步研究是否可影響子宮脂肪平滑肌瘤的預后。

綜上所述，子宮脂肪平滑肌瘤的發病機制尚不十分清楚，目前的幾種假說均不能完全闡釋其發病過程。子宮脂肪平滑肌瘤的臨床表現、體征、輔助檢查均無特異性，確診主要靠術后病理結果。目前，關于子宮脂肪平滑肌瘤無標準的診療方案，現行治療方案同子宮平滑肌瘤。因此，投入更多的研究去了解子宮脂肪平滑肌瘤的生物學機制以及如何選擇最佳的個性化治療方案至關重要。