疫苗接種對連花清瘟顆粒治療新冠效果的影響探究

陳建華 臧海生 申玉翠 廖啟彬 陳健 陳分喬 吳娟 江艷芬 管元 陳珂 王孜 郭歡

2022 年3 月以來新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19,新冠)肆虐上海,據華山感染微信公眾號［1］(國家傳染病中心微信公眾號)2022 年6 月21 日報告,截至2022 年6 月17 日上海本土確診新冠患者58101 例,本土無癥狀感染者591499 例,總數多達649600 例,患者根據我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第四版直至今年2 月份最新的第九版［2］連續推薦的首選中成藥,其中很多患者服用了其中之一的連花清瘟顆粒,其作為我國具有抑制病毒、抗炎、提高免疫力的中成藥被臨床廣泛使用,臨床療效毋容置疑。體外實驗證實連花清瘟可抑制病毒在細胞中的復制［3］,對新冠病毒感染VeroE6 細胞致細胞病變有抑制作用,用連花清瘟處理后細胞內病毒顆粒顯著減少［4］,能顯著抑制新型冠狀病毒,即國際病毒分類學會命名的(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2 型)病毒,誘導炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)和γ 干擾素誘導蛋白-10(IP-10)的信使核糖核酸(mRNA)過度表達,且具劑量依賴關系［5］,對連花清瘟的85 個相關成分分析,部分對血管緊張素轉換酶2(ACE2)具有較高的抑制作用,這些化合物可通過阻斷新冠病毒S 蛋白與 ACE2 結合以及結合在新冠病毒S 蛋白-ACE2 復合體表面抑制 SARS-CoV-2,協同發揮防治新冠的作用［3］。但新冠疫苗接種對連花清瘟顆粒治療新冠臨床療效的影響至今尚未見報道,以致社會對接種新冠疫苗不乏猶豫者,為分清二者之間的關系,作者于2022 年3～7 月開展了該主題的臨床研究,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在上海市中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院感染性疾病科門診和同濟大學附屬上海市第四人民醫院感染性疾病科門診和隔離病房中隨機選取了2022 年3～5 月入院的新冠患者200 例,資料均來自醫院的數據,真實可靠。根據患者是否采用連花清瘟顆粒治療分為連花清瘟顆粒治療組(102 例)和非連花清瘟顆粒治療組(98 例)。連花清瘟顆粒治療組患者中男52 例,女50 例；平均年齡(56.80±18.57)歲,平均體溫(37.19±0.67)℃；新冠疫苗接種情況：56 例接種疫苗,46 例未接種疫苗；疫苗接種次數：0 次46 例,1 次3 例,2 次25 例,3 次28 例。非連花清瘟顆粒治療組患者中男50 例,女48 例；平均年齡(56.85±18.75)歲,平均體溫(37.22±0.65)℃。兩組患者的性別、年齡、體溫等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均先行西醫常規治療,連花清瘟顆粒治療組不使用西藥退熱劑而服用連花清瘟顆粒治療,3 次/d,飯后0.5 h 內溫水送服,1 包(6 g)/次,連服3 d,若無改善則劑量加倍。連花清瘟顆粒(石家莊以嶺藥業股份有限公司,2022 年3 月生產,批號2203065)主要成分有連翹、金銀花、炙麻黃、板藍根、廣藿香、大黃、甘草、綿馬貫眾、紅景天、魚腥草、炒苦杏仁、石膏、薄荷腦13 味中藥。

1.2.2 疫苗接種方法 由社區醫院接種北京生物制品研究所有限責任公司2021～2022 年生產的新冠滅活疫苗(批號202008055、202008082)及加強針(批號2021082634),采用三角肌注射方式,完成注射2 劑次(兩劑間隔14～28 d)為接種1 次,接種2 次或以上者的每次間隔為滿6 個月以上。

1.2.3 核酸檢測方法 采集患者咽、鼻腔分泌物為標本,用逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)基因擴增技術檢測標本中的新冠肺炎的病原體核酸,以擴增倍數Ct 值＜35 為檢測陽性。實驗室工作人員均經過PCR實驗技術專業培訓合格后取得上崗證。嚴格按照國家衛健委和國家中醫藥管理局2022 年3 月14 日頒發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》中“診斷原則”和“診斷標準”執行,新冠病原體核酸檢測陽性,為確診的首要標準,以同時存在任1 項流行病學史,和任2 項“臨床表現”。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者的退熱天數、核酸轉陰天數；連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數、核酸轉陰天數,不同疫苗接種次數患者的退熱天數、核酸轉陰天數；分析服用連花清瘟顆?；颊叩囊呙缃臃N次數與退熱天數和核酸轉陰天數的相關性；分析典型病例的肺部影像學特征。退熱天數：發熱至穩定降低為37℃或以下首日的天數。核酸轉陰天數：服用或不服用連花清瘟顆粒首日至核酸轉陰性首日的天數。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,組間比較采用t檢驗,多組間比較采用方差分析；計數資料以率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗,當多于1/5小格理論數＜5 時,則采用Fisher 精確概率法檢驗；相關性分析采用Pearson 分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較 連花清瘟顆粒治療組的退熱天數(2.55±1.56)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(5.10±2.68)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)。連花清瘟顆粒治療組的核酸轉陰天數(5.26±1.27)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(7.20±3.23)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較(,d)

表1 兩組患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較(,d)

注：與非連花清瘟顆粒治療組比較,aP＜0.01

2.2 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗患者的退熱天數為(1.55±0.71)d,短于未接種疫苗患者的(3.76±1.45)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)；接種疫苗患者的核酸轉陰天數為(4.64±1.41)d,明顯短于未接種疫苗患者的(6.02±0.39)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表2 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較(,d)

表2 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較(,d)

注：與未接種疫苗比較,aP＜0.01

2.3 連花清瘟顆粒治療組中不同疫苗接種次數患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較 疫苗接種0、1、2、3 次患者的退熱天數分別為(3.76±1.45)、(2.00±1.00)、(1.40±0.58)、(1.64±0.78)d,比較差異具有統計學意義(P＜0.01)；疫苗接種1、2、3 次患者的退熱天數短于疫苗接種0 次患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)。疫苗接種0、1、2、3 次患者的核酸轉陰天數分別為(6.02±0.39)、(6.00±0.00)、(4.64±1.41)、(4.50±1.43)d,比較差異具有統計學意義(P＜0.01)；疫苗接種2、3 次患者的核酸轉陰天數均短于疫苗接種0 次患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)；但疫苗接種0 次與1 次患者、疫苗接種2 次與3 次患者的核酸轉陰天數比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 連花清瘟顆粒治療組中不同疫苗接種次數患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較(,d)

表3 連花清瘟顆粒治療組中不同疫苗接種次數患者的退熱天數、核酸轉陰天數比較(,d)

2.4 服用連花清瘟顆?；颊咭呙缃臃N次數與退熱天數和核酸轉陰天數的相關性分析 經Pearson 相關性分析顯示,服用連花清瘟顆?；颊叩囊呙缃臃N次數與退熱天數和核酸轉陰天數均呈負相關(r=-0.660、-0.557,P＜0.05)。見表4,表5。

表4 服用連花清瘟顆?；颊咭呙缃臃N次數與退熱天數的相關性分析

表5 服用連花清瘟顆?；颊咭呙缃臃N次數與核酸轉陰天數的相關性分析

2.5 典型病例的肺部影像學特征 未接種過新冠疫苗未服用過連花清瘟顆粒的老年新冠患者發病第3 天的肺部滲出性病變明顯。見圖1。

圖1 未接種過新冠疫苗未服用過連花清瘟顆粒的老年新冠患者發病第3 天的肺部影像學

3 討論

疫苗接種對于減少重癥感染和死亡具有重要作用,研究［6］顯示,單劑疫苗接種可以減少＞70 歲老年人中約80%的新冠相關住院和約85%的相關死亡。歐洲約2/3 國家從2020 年1 月～2021 年4 月的數據表明疫苗接種減少了約72%的新冠相關死亡［7］。馬來西亞作為接種速度較快的國家之一,在短期內新冠相關住院率下降了25%,重癥加強護理病房(ICU)入住率下降22%［8］。此外,接種疫苗還可通過減少病毒傳播降低出現新的變異株的風險［9］。

汲取中醫藥兩千年抗擊疫病的組方用藥經驗,以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎方“衛氣同治、表里雙解”,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經驗“先證用藥、截斷病勢”,吳又可基于疫毒之邪毒性甚烈、傳變亦速的特點,提出“逐邪為第一要義”、“客邪貴乎早逐”先證用藥思想,善用大黃發揮通腑瀉肺、清肺、安肺的作用,同時配伍廣藿香芳香化濕、辟穢逐邪,善于散濕濁,醒脾開胃,紅景天清肺化瘀、益氣養陰,這也是兩千年中醫藥抗擊疫病形成的“未病先防”獨特理論和經驗。

連花清瘟顆粒30 余次列入國家衛健委及國家中醫藥管理局及各地新冠指南及共識、診療方案,連花清瘟顆粒具有抑制病毒、抗炎、提高免疫力的作用［10-14］。連花清瘟顆?？赡苁峭ㄟ^激活IL6R/IL6/IL6ST 通路相關活性成分抑制病毒,調節免疫抗新冠病毒。連花清瘟顆粒能夠抑制influenza A virus A/PR/8/34 繼發耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎,能夠抑制病毒疊加細菌感染導致的肺上皮細胞粘附因子的表達,抑制肺組織中各種促炎因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的表達,降低炎癥細胞的浸潤［15-17］。連花清瘟顆粒治療新冠肺炎確診患者前瞻性、隨機對照、多中心284 例臨床研究中,連花清瘟顆粒能提高發熱、乏力、咳嗽癥狀消失率,縮短持續時間,提高肺部CT 好轉比例和臨床治愈率,降低轉重癥比例,此外,治療組核酸轉陰率及轉陰時間與對照組比較顯示出一定趨勢［12］。

本文通過對上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院感染性疾病科門診和同濟大學附屬上海市第四人民醫院感染性疾病科門診和隔離病房的新冠患者200 例進行分析：連花清瘟顆粒治療組的退熱天數(2.55±1.56)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(5.10±2.68)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)。連花清瘟顆粒治療組的核酸轉陰天數(5.26±1.27)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(7.20±3.23)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)。連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗患者的退熱天數為(1.55±0.71)d,短于未接種疫苗患者的(3.76±1.45)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)；接種疫苗患者的核酸轉陰天數為(4.64±1.41)d,明顯短于未接種疫苗患者的(6.02±0.39)d,差異具有統計學意義(P＜0.01)。疫苗接種0、1、2、3 次患者的退熱天數分別 為(3.76±1.45)、(2.00±1.00)、(1.40±0.58)、(1.64±0.78)d,比較差異具有統計學意義(P＜0.01)；疫苗接種1、2、3 次患者的退熱天數短于疫苗接種0 次患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)。疫苗接種0、1、2、3 次患者的核酸轉陰天數分別為(6.02±0.39)、(6.00±0.00)、(4.64±1.41)、(4.50±1.43)d,比較差異具有統計學意義(P＜0.01)；疫苗接種2、3 次患者的核酸轉陰天數均短于疫苗接種0 次患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)；但疫苗接種0 次與1 次患者、疫苗接種2 次與3 次患者的核酸轉陰天數比較差異無統計學意義(P＞0.05)。經Pearson 相關性分析顯示,服用連花清瘟顆?；颊叩囊呙缃臃N次數與退熱天數和核酸轉陰天數均呈負相關(r=-0.660、-0.557,P＜0.05)。經分析可知：①服用連花清瘟顆粒并接種疫苗患者退熱天數與核酸轉陰天數短于服用連花清瘟顆粒不接種疫苗患者；②服用連花清瘟顆粒并接種疫苗患者退熱天數短于未服用連花清瘟顆粒不接種疫苗患者；③服用連花清瘟顆?；颊叩囊呙缃臃N次數越多退熱與核酸轉陰越快。

綜上所述,新冠患者服用連花清瘟顆粒的退熱效果顯著,且疫苗接種次數越多退熱及核酸轉陰越快,提示疫苗的良好保護作用,接種次數越多效果越好,同時連花清瘟顆粒也有保護作用,兩者結合提供了較強的保護作用,因此,臨床呼吁大眾接種疫苗,減少新冠的患病幾率及重癥幾率。