腺牙源性囊腫的臨床研究進展

秦藝純 譚學蓮 黃定明

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院牙體牙髓病科 成都 610041

腺牙源性囊腫（glandular odontogenic cyst，GOC） 是一種具有侵襲性的牙源性頜骨囊腫。GOC在人群中的發病率長期保持較低水平，僅占牙源性囊腫的0.2%[1]。GOC常見于男性下頜體前部，個別案例報道發生在其他部位[2]。該病早期臨床癥狀不明顯，后期少數可有疼痛、腫脹和感覺異常[3]，臨床診斷較困難。因具有潛在侵襲性和高復發率，預后不良，危害性大，該病逐漸受到臨床醫生的重視與了解。

1 概述

該類囊腫于1987年被報道[4]，具有以下典型特點：1）具有多房性和骨內生長性；2）可復發性；3）多囊囊腔由非角化上皮排列組成，類似于縮余釉上皮，黏液細胞和圓柱狀細胞參與構成上皮成分，有斑塊狀和漩渦狀增厚區域，囊腔內大量黏蛋白陽性物質是其顯著特征；根據上述特點該疾病被命名為涎腺-牙源性囊腫（sialo-odontogenic cyst）。隨后，Gardner等[5]認為該類疾病缺乏涎腺起源的證據，并基于組織病理學特征將其重新命名為GOC。2017年，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）第4版頭頸部腫瘤分類[6]指出：GOC是一種具有類似唾液腺或腺性分化上皮特征的發育性囊腫。

GOC較為罕見，自1987年發現后至2020年，共有不到200例詳細的病例報道[7]。一些學者[8-9]報道：152例頜骨囊腫中僅有2例確診為GOC，在所有頜骨囊腫中的發生率僅為0.012%~1.3%。GOC地區患病率差異不明顯，已報道的中國人中GOC的患病率為0.17%[10]，南非人為0.16%，巴西人為0.14%[11]。GOC最常發生于下頜體前部（包括切牙與尖牙），占比為68%~85%[3,12]。另有研究[3,13-14]認為：GOC發生于下頜后份（包括前磨牙、磨牙、下頜升支）的比例與下頜前份相近，無明顯的好發部位。14~90歲均可患此病，40~60歲的中老年人居多，平均年齡40~50歲[15-16]，但在不同人種發病年齡上有差異，其中東亞人和撒哈拉以南非洲人顯著晚于高加索人，拉美人的發病年齡則更晚，平均52歲[17]。GOC好發于男性，男女比例1.3∶1至2∶1[18]，但也有文獻[17]報道：女性人群在50~60歲時更好發，這可能與女性在圍絕經期或絕經后激素水平的變化有關。

2 生物學特征

高復發率和侵襲性是GOC的典型生物學特征，復發率為21%~30%[3,16,19]。針對GOC的生物學行為，目前已有一些推論和設想被提出[20]。Bcl-2蛋白是Bcl-2原癌基因的編碼產物，可通過調節細胞凋亡抑制細胞死亡，從而促進細胞存活。Bcl-2蛋白在正常成年人的上皮細胞中僅有基礎性表達，但在GOC的上皮全層或基底層和基底上皮細胞中均存在Bcl-2蛋白強表達，同時僅基底層的個別細胞對細胞周期相關抗原Ki-67和p53有陽性反應[20]，這提示GOC上皮細胞壽命延長，且GOC的生物學行為與上皮內細胞的死亡解除有關[21-22]，與細胞增殖及p53狀態無關。但Bcl-2蛋白只是基因家族中調節細胞凋亡的一員，對GOC的影響有限，其他基因的表達、二聚體的狀態、抗Bcl-2凋亡通路都可能發揮作用[23]。Ⅰ型基質金屬蛋白酶（membrane type 1 matrix metalloproteinases，MT1-MMP）、酪氨酸激酶底物（tyrosine kinase substrate，TKS）中的TKS4、TKS5以及皮層肌動蛋白在GOC中過表達可能是局部侵襲性的另一原因[24]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在所有的GOC、牙源性角化囊腫（odontogenic keratocyst，OKC）、葡萄樣牙源性囊腫（botryoid odontogenic cyst，BOC）上皮全層中高表達并廣泛分布[25]，可能意味著EGFR在這些囊腫上皮中具有細胞增殖和囊性擴張作用，導致該囊腫具有強侵襲性。此外GOC高復發率還可能與其囊腫壁變薄、微囊難以被完全清除有關。GOC通過下頜骨疏松的間隙實現局部浸潤生長形成微囊[26]。GOC的多囊性，以及上皮細胞易與其下層結締組織分離也是易復發的潛在因素。

3 病因

目前GOC的病因尚不明確，創傷是可能的病因之一[27-29]。GOC的組織學起源尚不清楚，多數學者傾向于它起源于牙源性上皮。在2017年版的WHO關于牙源性腫瘤的新分類中，GOC被歸為發育性囊腫，與OKC、BOC、含牙囊腫（dentigerous cyst，DC）、發育性根側囊腫（lateral periodontal cyst，LPC）等并列。

雖然組織病理學上出現了唾液成分，但囊腫所在區域為含牙區[30]，且出現的上皮球和牙源性鱗狀上皮增生在其他牙源性囊腫中也存在，支持了GOC本質上是牙源性的推測[31]。另外，GOC結締組織中出現的鈣化物也常在牙源性囊腫中見到[5]。細胞角蛋白CK14和CK19在發育中牙胚的所有牙源性上皮細胞和一些牙源性腫瘤的上皮細胞中都有表達，CK19是牙源性上皮細胞的生物標志物[32]，免疫組化顯示CK14和CK19在GOC上皮組織內強表達，其中CK14在基底細胞層和斑塊樣區域檢測呈強陽性，在囊性上皮的基底上層呈較弱陽性；CK19在細胞全層呈均質強陽性，這可能暗示GOC的牙源性起源[10]。

4 臨床表現

4.1 臨床體征

GOC常見的臨床表現為下頜骨內緩慢生長的無痛性腫塊，且多數越過面中線[33-34]。囊腫較小時可無明顯癥狀，囊腫較大時累及神經可伴有疼痛或感覺異常。GOC患者可伴隨骨皮質完整性的破壞，骨皮質穿孔率可達39.3%，骨板變薄或受到侵蝕達14.3%[14]，具有侵襲性。

4.2 影像學特征

無論臨床癥狀是否明顯，影像學檢查都十分必要。GOC通常寬0.5~12 cm，平均4.9 cm，高0.5~6 cm[13,35]，除了造成骨皮質的破壞、穿孔外，少數還會引起牙根移位和吸收，偶爾可見囊腔內含有未萌出的牙[36]。此外，GOC常表現為單囊或多囊、界限清楚的透射影，有時伴有邊緣硬化和扇貝狀切跡[10]。通過影像學表現判定GOC的大小及分房情況將有助于了解疾病的預后情況。Kaplan等[14]根據GOC影像上的延伸程度劃分了大、小病變組。如果僅涉及2顆及以內的鄰牙并且局限于牙槽骨內，則為小病變。如果涉及了2顆以上的鄰牙且突破了牙槽骨，甚至進入了相鄰解剖結構如下頜支、上頜竇、鼻腔等，則為大病變。體積較大或多囊GOC更易復發，侵襲性也隨之增大。

4.3 病理學診斷特征

Gardner等[5]總結了GOC的組織病理學特征，并歸納成以下7個要點：1）不同厚度的復層鱗狀上皮襯里，其下結締組織無炎性浸潤；2）上皮細胞的表層由嗜酸性立方狀細胞組成，表面可不規則甚至有乳頭狀突起；3）上皮內有黏蛋白卡紅染色陽性的濾泡（pools of mucicarmine-positive material），常由類似上皮表層的嗜酸性立方狀細胞排列組成；4）黏液細胞在一些情況下占優勢，表面的黏液細胞甚至可取代嗜酸性立方狀細胞；5）基底細胞有時深染色，基底細胞和棘層細胞可呈空泡狀；6）病灶區的上皮細胞排列成明顯的球形結構，即上皮球；7）上皮下的結締組織內偶爾可出現形狀不規則的鈣化灶。

由于上述特點未必適應所有GOC病例，并且某些特點也在需與GOC鑒別的病變中出現，Kaplan等[37]重新歸納了GOC組織病理學診斷標準，分為主要條件和次要條件，并建議在診斷GOC時，至少滿足主要條件，次要條件可作為補充支持。主要條件包括：1）鱗狀上皮襯里，與結締組織交界平坦；2）不同厚度的上皮襯里，可伴上皮球、輪狀增生或局灶性管腔樣增生，無基底柵欄狀排列細胞；3） 嗜酸性立方狀細胞或鞋釘樣細胞（hob-nail cell）；4）黏液細胞和上皮內黏液池，伴或不伴產黏液細胞排列形成的隱窩；5）上皮內的腺狀微囊或管狀結構。次要條件包括：1）乳頭狀增生；2）纖毛細胞；3）多囊或多管腔結構；4）基底層或棘層的透明或空泡樣細胞。

隨后Fowler等[3]認為并非所有的GOC都能滿足“主要條件”，并提出可結合多個具體鏡下特征進行診斷，分別是：囊腫內壁表面的鞋釘樣細胞、上皮內的微囊或管狀間隙、鞋釘樣細胞的頂漿分泌、透明細胞或空泡樣細胞、囊壁厚度的變化、囊腔內的乳頭狀或簇狀突起、黏液杯狀細胞、上皮球或斑塊樣增厚區、纖毛、多囊或多房性分隔。當7個及以上的鏡下特征出現時，則有較大概率診斷為GOC。目前，上述觀點也被大多數學者[6,38]認同并實際運用。

5 診斷及鑒別診斷

由于GOC的臨床癥狀及影像學特征缺乏特異性，對其診斷存在一定困難，必要時可聯合采用多種途徑進行診斷，如細針穿刺、對囊腫內容物進行電泳及剝脫細胞學檢查[26]。另外，一些學者[19,39]報道了1例GOC上皮內含鐵血黃素沉積的病例，由于此現象沒有出現在與GOC鑒別的病變中，或許為GOC的鑒別診斷提供了新的思路。

GOC 通常需要與OKC、LPC、根尖周囊腫（radicular cyst）、成釉細胞瘤 （ameloblastoma）、中央性黏液表皮樣癌（central mucoepidermoid carcinoma，CMEC）等進行鑒別診斷（詳見表1）。雖然部分文獻中提到GOC需與含牙囊腫伴黏液化生鑒別，臨床上卻缺乏二者鑒別困難的報道[40]。當GOC呈現出界限清晰的單房透射影并累及牙根時易與根尖周囊腫混淆[38]，根尖周囊腫屬于炎癥性囊腫，好發部位是上頜切牙和單尖牙，常伴深齲、殘根或變色的死髓牙，鏡下上皮呈現細胞間水腫，上皮內有中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤，而GOC則缺乏上述表現。此外，GOC與OKC的生物學特性相似，復發率高、易于侵犯骨皮質，但OKC在發病年齡上呈現“雙峰”特點，年輕人群和老年人群均可發生，且OKC常見于下頜第三磨牙區，單房型更為多見，囊腫邊緣多光滑，復層鱗狀上皮襯里均勻一致，有時可見子囊和/或上皮島。LPC是一種發育性牙源性囊腫，內襯薄的非角化上皮，有局灶型上皮增生和富含糖原的透明細胞等特點與GOC相似，但LPC少復發[41]。BOC是LPC的一種多囊變異體[42]，與GOC在好發年齡范圍、性別、解剖位置基本一樣，兩者的區別在于影像學上單房或多房透射影出現的頻率及囊腫的大小不同[43]，并缺乏GOC特有的腺樣結構和纖毛上皮[44]。成釉細胞瘤常出現在下頜后部，青年男女好發，性別上差異不明顯，影像學上可呈單房或多房透射影，但單房更多見。平足蛋白（podoplanin）在根尖周囊腫、含牙囊腫、單囊型成釉細胞瘤均有表達，在GOC中表達為陰性[45]。

表1 GOC的鑒別診斷要點Tab 1 Key points of differential diagnosis of GOC

低級別的中央性黏液表皮樣癌與GOC組織病理學檢查結果相似，鑒別更困難[46]。黏液表皮樣癌是常見的原發性唾液腺惡性腫瘤，而（原發于頜骨內的）中央性黏液表皮樣癌則較罕見。中央性黏液表皮樣癌又被稱作骨內黏液表皮樣癌（intraosseous mucoepidermoid carcinoma， IMC）[47]。相比GOC，CMEC有著更高的復發率及淋巴結轉移特性，危害性更大[48]。CMEC與GOC有許多共通之處，如同樣易于侵犯中年人群，常表現為下頜骨的無痛性腫脹，影像學上可觀察到界限清楚的單房或多房透射影等[49-50]，且亦有黏液表皮樣癌由GOC的上皮內層轉化而來的報道[51]，兩者的準確鑒別尤為重要。細胞角蛋白CK可輔助確定不同上皮的類型和起源，其免疫組化結果被認為有助于區別GOC與CMEC。有1例直接從下頜骨GOC發展而來的CMEC，兩者的典型病理學特點可同時被識別[52]，均表達了CK7、CK14、CK18、CK19，但CK13僅僅出現在GOC中。另一組研究[50]中所有CMEC表達了CK7、CK8、CK18，相應僅12.5%的GOC對此免疫反應陽性。GOC和CMEC對CK19、CK18的表達差異明顯，分別是100%比50%、30%比100%[53]。MAML2基因重排是近年來另一種區別GOC與CMEC的方法，在后者中出現頻率為75%~85%[54]。有學者[48]對病變組織切片進行分析，發現5例CMEC全部出現MAML2重排，21例GOC全部為陰性。MAML2基因重排在CMEC中的特異性可在一定程度上區分GOC，但在復發性、侵襲性GOC中也檢測到了MAML2基因重排[7,54]，因此該方法具有局限性。此外，GOC缺乏CMEC的典型薄層上皮襯里，同時不伴任何實質的上皮增生。CMEC也沒有GOC中常見的上皮斑塊。低級別中央性黏液表皮樣癌還具有特征性的表皮樣細胞、黏液細胞、透明細胞和充滿黏蛋白的囊腔[55]。乳腺抑絲蛋白在低級別中央性黏液表皮樣癌上皮-黏液細胞的高表達可能作為區分GOC的指標[56]，中等或高級別的中央性黏液表皮樣癌的表達卻有所缺失[57]。

6 治療

GOC的治療以手術為主，囊腫摘除術、開窗減壓術、刮治術屬于保守治療，其中囊腫摘除術和刮治術最常用，而周圍骨切除術、邊緣切除或部分頜骨切除屬于激進治療[58-59]。如果只采用保守治療，如刮治術和囊腫摘除術而伴有或不伴有骨修整，復發率可高達55%[26]；如果結合周圍骨切除術或邊緣切除，復發率可顯著降低[35]。

雖然保守治療多復發，目前多推薦激進治療，但具體治療方面，應根據不同情況分別處理。針對囊腫位于上頜且不涉及眶底和鼻側壁的情況，如果患者年齡較大、病變生長緩慢且無癥狀，可以考慮保守的囊腫摘除術和徹底刮治處理[60]。如發生于上頜骨前部的GOC已累及鼻腔和前牙，為減少對前牙不必要的拔除，可先行開窗減壓術以減小囊腫大小[27]。外科手術“Dredging method”的效果與開窗減壓術效果相似，通常被用于成釉細胞瘤的治療，每3~4個月進行1次，去除骨內和暴露骨表面的瘢痕組織，從而誘導骨再生，恢復頜骨結構?；贕OC的高復發率，Motooka等[59]同樣將“Dredging method”應用于GOC的治療，即重復性摘除術和刮治術，但是2年后仍有復發。

如果GOC體積較小且為單房，可實施摘除術；如果GOC體積較大，則預示術后有較高的復發性。針對較大的單房型GOC采取較激進的方法如摘除術結合周圍截骨術，針對較大的多房型GOC采取邊緣切除術結合部分頜骨切除術，可取得較好的效果，并有效降低復發率。如果病損已接近重要組織結構，可在第二階段手術時配合開窗減壓術[14]。此外，較大的單房型和多房型GOC在術前應進行活檢。

卡諾氏液（Carnoy’s solution）、自體或異體骨替代物填充空腔、冷凍手術也作為治療方法被報道[61]?？ㄖZ氏液可以降低OKC的復發率，對單囊型成釉細胞瘤也有相同作用[62]，盡管其有效性還有待驗證，改良后的卡諾氏液正逐漸被一些學者接受并應用[7,63-64]。

該疾病較易復發，從初次治療到復發的時間間隔為術后3~13年，平均為8年[3]。亦有報告復發時間段為6個月到7年，平均2.7年[13]。介于GOC的高復發率，推薦適當延長術后隨訪時間至3年或更長時間[14]。

7 小結

GOC在人群中的發病率不高，但是臨床表現多隱匿且侵襲性強，治療后易復發，因此危害性較大。由于GOC的病因及發病機制尚不清楚，現有的國內外文獻多以案例報道及回顧性研究為主。與其他類型疾病鑒別時，應綜合臨床表現、影像學檢查、組織病理學結果，必要時增加基因檢測。介于GOC的高復發率，建議增加隨訪時間至3年或以上。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。