重癥心臟瓣膜置換術后患者預后的影響因素分析及風險模型的建立

歐陽春，黃 磊，葉小強，馮 鋼，韓 振

（北京大學深圳醫院心血管外科，廣東深圳 518000）

心臟瓣膜病是臨床較為常見的心臟外科疾病，隨著現代生活方式以及生活水平的改善，心臟瓣膜病的老齡化現象逐年加重，退行性病變所引起的心臟瓣膜病的發病率也逐年增加［1］。近年來，越來越多的心臟瓣膜病患者要求進行手術治療，有關資料統計，每年約有27.5萬例患者需開展心臟瓣膜手術，在發達國家，心臟瓣膜手術占心臟外科手術發生率的20%～35%［2-3］。心臟瓣膜病患者早期癥狀并不明顯，隨著病情的不斷發展，患者可能發展為重癥心臟瓣膜病，該種狀態已無法通過內科治療手段糾正患者的瓣膜血流動力學障礙。心臟瓣膜置換術（heart valve replacement，HVR）系采用人工瓣膜或機械瓣膜對人心臟瓣膜進行置換，從而改善心臟瓣膜的關閉不全以及狹窄等問題［4］。但由于HVR 在治療中所面臨的問題常常極為復雜，不同個體心臟瓣膜的差異、瓣膜的病因種類的不同、治療方法的差異以及創新HVR 技術的不斷變化均可能導致患者預后出現顯著差異［5］。有關資料顯示，心臟瓣膜病患者HVR 治療后的出院病死率約為4%～8%，是冠狀動脈旁路移植術的2 倍左右［6］。因此，找出影響重癥心臟瓣膜病患者預后的影響因素并在早期采取相應的干預措施，對疾病的預后具有重要意義。

1 資料和方法

1.1 預警模型一般資料

順序選取北京大學深圳醫院2015 年2 月到2021 年2 月心外科收治的264 例重癥心臟瓣膜病患者作為研究對象，依據患者行HVR 術后是否死亡分為死亡組與生存組。納入標準：（1）經超聲心動圖檢查確診為心臟瓣膜病的患者，且符合重癥心臟瓣膜病診斷標準的患者［7］；（2）入院后給予HVR治療的患者；（3）臨床資料完整的患者。排除標準：（1）死于非心功能異常的患者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）合并心源性惡液質的患者；（4）嚴重低血壓患者；（5）合并認知功能障礙的患者。

1.2 觀察指標

回顧性分析所有納入患者的性別、年齡、體質量指數、病程、原發性高血壓（高血壓）史、糖尿病史、肝和腎功能不全、術前心功能分級、原發病類型、左心室舒張末期內徑、左心房內徑、左心室射血分數、主動脈阻斷時間、體外循環時間、手術類型、術后感染、HVR 手術史、嚴遵醫囑及抗凝不當等臨床資料。

1.3 統計學分析

所有患者數據采用SPSS 23.0 軟件進行納入并統計分析，計數資料均用［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗。采用Logistic 回歸分析對獨立風險因素進行篩選，采用R（R3.6.0）軟件對篩選出的獨立危險因素建立列線圖模型，并應用rms 程序包和Bootstrap 法對列線圖預測模型進行驗證，計算一致性指數（C-index）、制作受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本信息資料單因素分析

兩組患者的年齡、病程、高血壓史、肝及腎功能不全、術前心功能分級、原發病類型、左心室舒張末期內徑、左心房內徑、左心室射血分數、主動脈阻斷時間、體外循環時間、手術類型、術后感染、HVR 手術史、嚴遵醫囑及抗凝不當的資料比較，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者基本信息資料單因素分析結果 ［n（%）］

2.2 多因素Logistic 回歸分析結果

根據重癥心臟瓣膜置換術后患者是否發生死亡事件將患者分為發生組與未發生組，通過一般基本信息資料對比結果，對年齡、病程、高血壓史、肝及腎功能不全、術前心功能分級、原發病類型、左心室舒張末期內徑、左心房內徑、左心室射血分數、主動脈阻斷時間、體外循環時間、手術類型、術后感染、HVR 手術史、嚴遵醫囑及抗凝不當等數據作二元Logistic 回歸分析，結果表明，病程、高血壓史、肝及腎功能不全、原發病類型、左心室舒張末期內徑、左心房內徑、左心室射血分數、手術類型、術后感染、HVR 手術史及嚴遵醫囑的P值大于0.05，因此予以剔除，篩選出年齡（OR=3.614，95%CI：1.195～10.932）、術前心功能分級（OR=3.922，95%CI：1.446～10.633）、主動脈阻斷時間（OR=3.709，95%CI：1.424～9.662）、體外循環時間（OR=6.171，95%CI：1.636～23.284）、抗凝不當（OR=5.272，95%CI：1.819～15.279）為患者術后發生死亡事件的獨立危險因素，且具有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 多因素logistic 回歸分析結果

2.3 影響重癥心臟瓣膜置換術后患者預后的風險模型的建立與驗證

基于上述篩選出的獨立危險因素，建立了預測患者術后發生死亡事件風險概率的列線圖模型，通過對各因素分類進行賦值，對每位患者總分值進行對照，從而給出預后不良的幾率，如圖1 所示。為確保樣本的準確性，采用內部數據驗證法，構建驗證集，對比兩者差異，結果顯示：建模集和驗證集的C-index 指數分別為0.957（95%CI：0.865～1.049）和0.983（95%CI：0.934～1.032）；兩組的校正曲線均與標準曲線擬合較好，見圖2；兩組ROC曲線下面積（AUC）分別為0.957 和0.983，見圖3，證明本次模型具有良好的預測精準度。

圖1 預測患者術后發生死亡事件的風險模型的建立

圖2 列線圖模型的校正曲線驗證

圖3 列線圖模型的ROC 驗證

3 討論

自1954 年二尖瓣狹窄患者首次實施的閉式分離術成功后，我國的心內閉式手術進入了嶄新的階段，此后各類心臟瓣膜疾病在我國得到了廣泛的應用與發展。大量研究顯示，HVR 可有效地改善患者血液循環障礙，提高患者生活質量，使更多患者生存受益［8-10］。盡管該項手術成功率較高，但HVR 患者術后病死率仍較高，因此，分析并找出影響心臟瓣膜病患者HVR 術后中遠期患者預后的危險因素［11］，并采取針對性的干預措施可有效改善患者預后及生存質量。本研究選取本院心臟外科患者264 例作為研究對象，所有患者均完成了HVR 手術治療，術后隨訪發現，24 例患者發生死亡，其中11 例死于多器官功能衰竭，6 例死于低心排血量綜合征，5 例死于嚴重心律失常，2 例死于感染性心內膜炎。本研究中病死率為9.09%（24/264），稍高于文獻報道，考慮可能與以下兩方面因素有關：（1）本研究所選樣本量有限，且為單中心的試驗結果，可能仍需擴大樣本量進行進一步驗證；（2）本研究所選取的研究對象為重癥心臟瓣膜病患者，患者病情嚴重程度以及預后本身較一般患者更為嚴重，因此，病死率稍高于一般心臟瓣膜病患者。

為進一步探討影響重癥心臟瓣膜病患者HVR術后患者死亡的危險因素，本研究通過在單因素分析基礎上進行多因素Logistic 回歸分析，篩選出影響重癥心臟瓣膜病患者HVR 術后患者死亡的危險因素。結果顯示，年齡＞56 歲、術前心功能分級為Ⅲ、Ⅳ級、主動脈阻斷時間≥2 h、體外循環時間≥3 h 以及抗凝不當是本研究中影響重癥心臟瓣膜病患者HVR 術后患者死亡的獨立危險因素。有關資料顯示，影響重癥心臟瓣膜病患者HVR 術后患者死亡的危險因素較多，年齡、心功能分級、病程都有可能影響患者術后死亡，與此同時，手術過程中的主動脈阻斷時間以及術中體外循環時間同樣可能導致患者術后病死率居高不下［12］。年齡較高患者整體狀態較差，患者可能出現多器官功能衰竭，且患者的基礎免疫功能較差，同時可能合并各類基礎疾?。?3］。資料顯示，高齡心臟瓣膜病患者進行HVR 治療后死亡的發生率高達14.5%，現已成為HVR 預后不良的高危人群［14］。有關資料顯示，心功能較差是HVR 術后患者死亡的危險因素，主要認為心功能較差的患者可能會導致患者術后呼吸困難、心力衰竭、肺動脈高壓等并發癥，對于心臟擴大患者術后甚至可能出現惡性心律失常［15］。本研究中心功能分級為Ⅲ、Ⅳ級的患者HVR 治療后出現了較高的病死率（10/12），與上述文獻報道基本一致，因此對于心功能較差的患者術前應采取積極措施，如給予磷酸肌酸支持以及極化液進行治療。主動脈阻斷時間與體外循環時間是本研究的另外兩個獨立危險因素，主要認為長時間的體外循環可能會引起患者外周血白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子大量釋放引起患者全身炎癥免疫反應，而長時間的主動脈阻斷可能會導致患者血液再灌注后出現明顯的細胞因子升高［16］。本研究結果顯示，抗凝不當是本研究中的另一獨立危險因素，對于須行HVR 治療的患者常需根據具體情況選擇心臟瓣膜材質，其中由于機械瓣膜使用的材質為金屬與各類高級復合材料組成導致機械瓣膜置換的患者使用周期較長，但與此同時，金屬材料與人體的不相容性導致患者使用時需要進行終身的抗凝治療，尤其需要患者嚴格遵醫囑服用抗凝藥，然而由于患者對相關知識的了解程度并不夠，常會導致患者依從性差，進而釀成重要的后果［17］。因此，醫護人員術前以及術后應當采取適宜的宣教措施對患者進行HVR 手術及注意事項的宣傳教育。

此外，本次研究基于上述篩選出的獨立危險因素建立了預測重癥心臟瓣膜病患者HVR 后死亡的列線圖模型，為避免曲線過度擬合及預測的準確性，本文采用內外部驗證途徑對模型進行了預測效能檢驗，結果顯示本研究中建模集和驗證集的C-index 指數分別為0.957（95%CI：0.865～1.049）和0.983（95%CI：0.934～1.032），校正曲線擬合較好，兩組ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.957和0.983，提示本次模型具有良好的預測精準度。

綜上所述，年齡＞56 歲、術前心功能分級為Ⅲ、Ⅳ級、主動脈阻斷時間≥2 h、體外循環時間≥3 h 以及抗凝不當是本研究中影響重癥心臟瓣膜病患者HVR 術后患者死亡的獨立危險因素。本研究基于上述危險因素建立的列線圖預測模型具有一定的預測性，醫護人員可根據預測模型給予高風險人群相應的預防措施，改善患者預后。