外胚葉發育不良綜合征口腔臨床診療的研究進展

朱星蓉 廖嵐

1.南昌大學附屬口腔醫院修復科 江西省口腔生物醫學重點實驗室 江西省口腔疾病臨床醫學研究中心 南昌 330006；

2.襄陽市口腔醫院修復科 襄陽 441000

罕見病也稱“孤兒病”，是發病率相對較低的一類疾病，目前已明確的罕見病有7 000多種，其中80%以上具有家族遺傳性[1]，通常還伴有難治愈性和較高的死亡率，而與牙頜面相關的罕見病約占總數的10%~15%[2]。外胚葉發育不良綜合征（ectodermal dysplasia syndrome，EDs）屬 于 口腔罕見病，是2種或2種以上起源于外胚層結構發育不良的一類遺傳性疾病，其發病率為1/100 000，常累及外胚層結構及其附屬器官，導致毛發、汗腺及牙齒等結構、功能異常[3]，嚴重影響了患者的生活質量。由于缺乏相應的理論研究和診療規范，大多數口腔罕見病都無法得到早期診斷和治療，從而錯過最佳干預時間，增加后期修復難度。本文旨在對EDs口腔臨床診療的研究進展進行綜述，提高口腔醫生對此類疾病的認識，通過早期干預改善患者預后。

1 臨床分類及發病因素

臨床上按照汗腺分泌是否正常，可以分為：少汗型外胚葉發育不良（hypohidrotic ectodermal dysplasia，HED）、有汗型外胚葉發育不良（hidrotic ectodermal dysplasia，HidED）[4]。隨著人們對基因組認識的進步，學者們開始從分子機制層面對EDs展開分析，遺傳學和分子生物學的研究已經證實，EDs主要是由于外胚層和中胚層之間的信號轉導發生障礙,目前認為，單基因突變引起信號傳導異常是EDs發生的主要內因。

1.1 HED

大約95%的患者呈X染色體連鎖隱性遺傳，男性多見。臨床上常表現為排汗功能降低（少汗）、牙齒形態及數目異常（畸形牙或少牙）、毛發稀疏（少毛）等[5]。還可能伴有一系列全身癥狀包括顱頜骨發育異常、局灶性皮膚發育不全、腳趾畸形、唇裂及手掌基底細胞痣、眶周色素沉著等[4]。同時，由于該類患者體溫調節功能障礙，常出現體溫過高引起發熱性癲癇[6-7]。在夏季或者溫度過高的地區，此類患兒的死亡率高達30%[8]。

EDA、EDAR、EDARADD和WTN10A這4種基因突變占HED病例的90%[9]。其中主要與位于Xq12~13.1上的EDA基因（OMIM*300451）突變有關，該基因參與了編碼腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α相關通路的組成部分，在胚胎外胚層發育中起重要作用。該基因突變會干擾位于表面的上皮細胞和底層間充質之間的信號傳導，從而影響外胚層衍生結構的起始、形成和分化[10]。

1.2 HidED

HidED又稱Clouston綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，患者的汗腺和皮脂腺功能基本正常[11]。典型臨床表現包括指趾甲發育不良、毛發稀疏及牙齒缺如等三聯征，其余臨床癥狀與HED類似[4]。

編碼連接蛋白30的GJB6基因突變已經被證明是引起HidED的主要原因[12]。迄今為止，在此類患者中發現了4種GJB6突變，包括G11R、V37E、D50N和A88V[11]。有學者[13]報道了超過5代HidED家族遺傳性患者，通過基因序列檢測發現均攜帶突變的GJB6基因。因此，GJB6基因對HidED的診斷、產前診斷和未來的基因治療具有重要意義。

EDs的病因十分復雜，不同信號通路相互影響。除了上述基因突變致病以外，目前已檢測到132種不同的突變類型，還包括核因子-κB信號軸、Wnt信號軸、轉錄因子等信號通路的傳導異常[14]。

2 疾病診斷

EDs患者一般具有先天性牙齒形態數目異常、少汗或無汗、毛發稀疏的臨床表現，臨床醫生通過這些典型體征便可獲得初步診斷。然而，在嬰兒時期，EDs的早期診斷是十分困難的，因為牙齒、毛發和汗腺分泌異常的表現易被忽視。有學者[15]將汗腺的數量和分布以及產生的汗量作為客觀的診斷標準，通過皮膚汗腺活檢評估汗腺功能，但因其具有一定創傷性，臨床應用并不廣泛。Basu等[16]使用毛果蕓香堿電離子導入術，誘導患者產汗并采集其汗液，通過測量患者產汗量，評估患者汗腺分泌狀況；該方法可作為EDs早期診斷的一種非創傷性手段。Do?an等[17]通過錐形束CT對EDs患者頭顱測量分析，獲得可靠的測量數據并與正常值進行比對；該方法可作為輔助診斷的方法。Wünsche等[18]認為對于有家族遺傳病史的受試者，可在妊娠中期通過產前超聲評估胎兒牙胚形態數目及下頜骨的發育情況進行早期診斷，避免了羊水穿刺等侵入性診斷的風險。然而，致病基因檢測仍然是疾病診斷的金標準。

3 口腔臨床治療原則

EDs患者的口腔臨床治療建立在其身心健康的基礎上，主要目的是為其制作可恢復咀嚼、發音及面部豐滿度的修復體，從而改善患者口腔問題。2013年，英國牙科協會將外胚葉發育不良伴牙齒缺失兒童的治療方案達成共識，并根據患兒頜面部的發育情況制定不同的治療計劃。

3.1 頜面部發育期

由于患兒的頜骨尚處于生長發育階段，牙齒亦處于萌出替換更新中，因此常選擇過渡性修復來解決患兒口腔問題，并對其垂直空間進行維護恢復其面部支持，促進頜骨生長發育。

3.1.1 活動義齒Schnabl等[19]認為活動義齒是先天缺牙患兒過渡性修復的標準治療方法，通過恢復其咀嚼功能進一步刺激頜骨生長發育。Ding等[20]采集了12例HED患者的三維面部圖像，并量化其修復前后面部形態變化，結果發現活動義齒修復后明顯改善了患者的面部形態及輪廓。學者們[21]一致認為活動義齒修復的最小年齡是2周歲，且應盡量選擇與患兒年齡相符的人工牙外形和大小。

楊杰等[22]建立了恒牙胚缺失的動物模型，觀察到缺失恒牙胚的乳牙，其牙根吸收晚于正常乳牙。而EDs患者中大多數甚至全部乳牙均缺少繼承恒牙，所以即使處于替牙期，乳牙牙根也可不被吸收，可維持尚佳的冠根比。因此，乳牙的保留能夠為活動義齒的修復提供一定的固位與穩定，亦可延緩牙槽嵴吸收，為后期種植提供基礎?？紤]患兒乳牙固位形態不佳，還可選擇制作預成冠或復合樹脂直接恢復良好的冠部形態，增加活動義齒固位效果。

對于口內存在基牙的患兒，也可通過覆蓋義齒增加固位效果，Rockman等[23]利用磁性固位體使活動義齒獲得了較佳的固位及穩定性。van Wass等[24]發現，與傳統的可摘局部義齒相比，覆蓋義齒更有助于牙槽骨的保存，隨訪觀察2年后，覆蓋義齒患者組牙槽骨的吸收明顯減少。

3.1.2 固定義齒Schnabl等[19]認為當剩余牙數目大于6顆的情況下，可以采用牙支持式固定冠/橋修復。Al Nuaimi等[25]為一例5歲EDs患兒制作了下頜局部固定義齒，恢復其咀嚼和美觀問題。還有學者[26]認為下頜尖牙間的寬度在5~8歲時已經基本確定，后期生長空間變化不大，大多數生長主要在遠中后牙區牙弓。因此，對于下頜恒切牙缺失的患兒，可以通過減少基牙負荷采用局部固定義齒進行修復。但是，由于患兒正處于生長發育時期，頜骨狀態及咬合關系均不穩定，過早使用冠橋修復并不是一個值得推薦的治療方案。

3.1.3 正畸治療Yalcin等[27]通過CBCT評估了20例EDs患者上頜竇及顱面部結構體積變化，結果發現：與健康個體相比，EDs患者上頜竇體積和表面積更小。同時，頭影測量研究[28]發現，EDs患者顱底寬度、前額寬度均降低，面下1/3高度和全臉高度降低，Ⅲ類錯伴上頜后縮是這些患者的典型顱面部特征。

理論上，上頜生長在5歲左右基本完成，但上腭縫仍然處于開放狀態，直到青春期結束。由于缺乏咀嚼過程中咀嚼肌的生理性刺激，患兒常出現上頜骨發育不足無法達到正常咬合關系的問題，故正畸治療作為一種輔助治療手段，通過打開缺牙空間、恢復正常咬合，可為后期義齒修復創造條件。有學者[29-30]認為，在上頜骨發育結束2年后，對患兒進行上頜骨擴弓，可通過被動生理性的刺激彌補上頜骨橫向發育的不足，而實現矯治目標即上下頜骨達到正常關系通常需要18個月。

3.2 頜面部發育完成期

3.2.1 固定義齒隨著種植技術的成熟，其應用范圍也越來越廣泛。Kearns等[31]跟蹤了6名EDs患者種植修復術后情況，其中41枚植體中，40枚成功植入。同時，研究[32]報道了多個3~6歲下頜前部缺牙的EDs患兒成功進行種植覆蓋義齒修復案例。但大多數學者[33]認為，隨著頜骨的進一步發育，過早的種植治療很可能出現種植體移位、外露、下沉與頜骨“粘連”等并發癥，還可能會造成恒牙胚損傷、牙齒萌出順序紊亂等。因此，大多數學者[34]認為，此類患兒的種植應該推遲到骨骼生長完成或接近完成后。

那些持早期種植理念的學者們[35]認為，下頜骨尖牙之間的寬度在6歲以前就發育到一定程度，此后的變化相對有限，下頜前部的種植體并不會影響下頜骨髁突和下頜支的生長，且無牙狀態誘導下頜前部牙槽突的生長非常有限，不存在種植體下沉問題。而上頜骨橫向增長大多發生在腭中縫，上頜過早的種植修復會導致上頜骨橫向生長受限。因此，下頜尤其是前牙區的牙齒缺失者可進行早期種植修復，但上頜的早期種植修復需慎重。共識中一致認為：年齡在14~18歲，視患者自身條件可以進行種植修復或等到18歲發育完成后進行種植修復[36]。

3.2.2 活動義齒隨著EDs患兒生長發育停止，修復體不再局限于是否對頜骨生長造成影響，經濟、便捷也是患者選擇的主要條件?；顒恿x齒價格低、就診周期短而成為成人EDs患者的不錯選擇。大量研究表明，可摘局部義齒和覆蓋義齒具有良好的固位效果，大大提高了患者的使用效果[37]。

3.2.3 正頜外科手術EDs患者一般存在顱面部骨性畸形等問題，包括不正確的頜位關系。對于無牙頜患者而言，咬合重建的基本前提是擁有足夠的骨量和頜位關系，目前主要可通過牙槽骨植骨、上頜竇提升和正頜外科手術進行。Bayat等[38]報道，一位18歲的EDs患者骨性Ⅲ類錯，通過對其進行Le FortⅠ上頜截骨術，并同期自取髂骨的自體骨移植，改善其錯畸形和骨量不足的問題。在研究回顧中，17例患者接受上頜正頜手術矯正不良頜位關系，其中11例患者接受Le FortⅠ上頜截骨術，并取得良好的修復效果[39]。Cao等[40]改變了傳統的多學科治療順序，建議在正頜手術之前，在尖牙處植入種植體并制作臨時修復體，進行三維定位，有利于正頜手術治療計劃的制定，改善了患者的外形，實現了更好的咬合。

3.3 隨診

因患者年齡較小，尚處于生長發育階段，咬合關系不穩定，為防止義齒對頜骨的發育造成影響，建議2個月復診1次，18個月左右更換活動義齒。有學者[41]認為，通過頭影測量來預測患者更換試件時間被認為是較客觀的方法。復診時著重檢查義齒佩戴情況、咀嚼功能以及牙槽骨的變化。此外，還應該關注患者的語音功能、面部容貌，并以問卷調查的形式了解其心理狀況，并及時進行心理疏導，促進患者的身心健康，為患者提供更加有效的序列治療。

4 數字化技術

數字化牙科技術的進步簡化了口腔修復體的設計和制作過程，EDs患者治療方案是由多學科在數字技術的輔助下綜合設計完成，個性化方案設計使其治療結果具有可預測性[42]，可以通過軟件設計引導牙齒移動，完成種植體的放置以及間接修復。Punj等[43]利用全程數字化技術為EDs患者制作覆蓋義齒，明顯增加了修復體的強度及貼合度，縮短了患者的適應時間。因此，數字化技術的應用使得每個治療階段都以可預測的形式傳達給患者和治療團隊。

5 展望

目前對于此類口腔罕見病，主要以保守治療為主解決患者口腔問題。近期京都大學和福井大學科學家進行了一項新研究[44]，他們發現一種基因的抗體——子宮致敏相關基因-1（uterine sensitization associated gene-1，USAG-1）可以刺激患有先天性牙齒發育不良小鼠的牙齒生長。Casal等[45]向缺乏EDA基因的小鼠體內靜脈注射可溶性重組EDA，發現經過治療的小鼠口內生長出正常的牙體組織。這些發現將開啟罕見病治療的新紀元，將從基因及干細胞治療角度為患者帶來新的希望。對口腔罕見病的關注和深入了解，是人類戰勝疾病的武器，是為患者解決病痛的法寶，持續努力將會給他們帶來美好的明天。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。