1例新月體腎炎并發皮膚毛霉菌感染患兒的用藥監護

呂毛毛，賈麗麗，趙宇蕾，黃 靜

東部戰區總醫院 1兒科；2臨床藥學科，南京 210002

新月體腎炎是各型腎炎中預后較差的一種，發展迅速，并發癥多，若不及時進行診治，多數患者將于數周或數月內進展至終末期腎衰竭或死亡[1]。近年來毛霉菌病發病率呈逐年上升趨勢[2]，該病好發于腎功能衰竭、長期應用抗生素或糖皮質激素、免疫力低下及外傷的患者，起病急驟，病情進展快，預后效果差，病死率高達80%以上[3]。歐洲醫學真菌學聯合會指南[4]建議當懷疑毛霉菌病時，應積極手術清除感染病灶聯合藥物治療。本文分析1 例臨床藥師參與新月體腎炎并發皮膚毛霉菌感染患兒的診療過程，以供參考。

1 病例資料

患兒，女，10 歲，身高159 cm，體重35 kg。于2021 年12 月初因肉眼血尿、面部浮腫于某醫院就診，腎臟病理示：膜增生性IgA 腎病，予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，人免疫球蛋白支持治療，血液透析，病情未見好轉，肌酐進行性升高，尿量進行性減少，于2022 年1 月4 日收入本院兒科。查體：全身皮膚黏膜蒼白，腹部膨隆，移動性濁音陽性，重度水腫，左前臂內側因橈動脈穿刺后有6 cm×5 cm 青紫色瘀斑。入院診斷：新月體型腎小球腎炎、慢性腎臟病5 期、腎性貧血、腎性高血壓。

2 治療經過

患兒入院后完善相關檢查：血紅蛋白72 g·L-1，白蛋白21.6 g·L-1，鈣1.97 mmol·L-1，尿素39.6 mmol·L-1，肌酐701.1 μmol·L-1，采用Schwartz 方程推算兒童估算腎小球濾過率（epidermal growth factor receptor，eGFR）[5]≈11 mL·（min·1.73 m2）-1。D-二聚體3.27 mg·L-1，尿蛋白4（+），尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶921.9 U·L-1，尿紅細胞計數5028/μL。給予甲潑尼龍抑制免疫，硝苯地平控釋片控制血壓，百令片保護腎小管，骨化三醇補鈣，蛋白琥珀酸鐵、人促紅素、輸注紅細胞懸液糾正貧血，白蛋白補充膠體，托拉塞米利尿，定期行連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）清除代謝產物，平衡水電解質?；純鹤笸蟛恐車つw可見大片青紫色皮下瘀血，予硫酸鎂濕敷，多磺酸粘多糖乳膏外涂。第18 天，患兒左手腕部出現破潰，多次傷口分泌物涂片檢查均未發現異常，予抗感染及清創配合理療等措施，皮膚仍快速出現潰爛壞死，面積逐漸擴大至左前臂，皮膚損害深達肌層，表面可見黑色痂皮。第29 天，皮膚活檢見大量霉菌菌絲及孢子，基因二代測序提示：米根霉真菌陽性，補充診斷為“皮膚真菌感染（毛霉菌感染）”。第31 天，行左前臂皮膚傷口切除性清創術+上肢血管結扎術。臨床藥師建議，立即調整為兩性霉素B 靜脈治療，起始劑量為0.1 mg·kg-1靜滴，根據患兒的耐受情況調整為隔日增加5 mg，當增至0.6 mg·kg-1時維持此劑量隔日用藥。用藥期間隔日行CRRT 治療。每天清創換藥后局部給予兩性霉素B 抗真菌、重組人堿性成纖維細胞生長因子促進創面愈合。第62 天，因患兒胃腸道反應重，藥師建議換用泊沙康唑混懸液300 mg qd（首日bid）口服序貫治療，繼續局部用藥?？紤]患兒腎臟已進展至慢性腎功能不全（尿毒癥期），行腹膜透析管置入術，術后行腹膜透析替代治療。經積極治療50天后，患兒左前臂創面新鮮肉芽增生良好，多次分泌物霉菌培養陰性，予以出院。出院第5 個月隨訪，患兒傷口愈合良好。

3 藥學監護討論

3.1 抗真菌藥物的選擇

毛霉菌病診斷率低，病死率高。毛霉病治療的重要原則是在條件允許的情況下及早進行外科治療，包括局部清創、感染組織或臟器的切除[6]。根據歐洲醫學真菌學聯盟指南[4]，毛霉菌感染推薦使用大劑量兩性霉素B 脂質體進行一線治療。兩性霉素B 屬于多烯類抗真菌藥，通過損傷真菌細胞膜的通透性，破壞細胞的正常代謝從而抑制其生長。脂質體制劑能大大減輕兩性霉素B 的腎毒性[7]。指南建議艾沙康唑和泊沙康唑可作為挽救治療方法。兩性霉素B 脫氧膽酸鹽毒性很大，在資源有限的情況下可能是唯一的選擇。分析文獻發現[8]，兩性霉素B 是目前治療毛霉菌感染的主要藥物，泊沙康唑作為兩性霉素B 治療毛霉菌病有應答的序貫治療或補救治療選擇，其聯合外科手術可降低兒童毛霉菌病死亡率。

本病例中，患兒確診后盡早進行了左前臂皮膚傷口切除性清創術+上肢血管結扎術，術后每日2次外科換藥：醋酸氯己定溶液反復沖洗傷口，使用無菌器械清除失活組織，再用兩性霉素B 局部濕敷?？紤]到脂質體的經濟費用較高，患兒家庭經濟不能承受，最終選擇注射用兩性霉素B 靜脈滴注和局部濕敷用藥，同時給予患者手腕外科處理。當患兒出現胃腸道反應不能耐受時，換用可作為挽救或維持治療的泊沙康唑口服序貫治療[9]，病情好轉。

3.2 兩性霉素B 的用法用量

兩性霉素B 可引起遠端小管損傷，導致低鉀血癥和血肌酐升高。腎臟病患者使用兩性霉素B 會進一步加重腎臟損害，最顯著的是劑量限制性腎毒性，劑量越大，腎毒性越重。根據《熱病》第50 版[10]，腎功能不全時，兩性霉素B 無需調整劑量。兩性霉素B 為大分子結構，蛋白結合率高，不易為透析清除，基于有限的臨床數據和藥代動力學，CRRT 治療期間，不建議調整兩性霉素B 的劑量[11]。1 例腎衰竭合并肺毛霉菌病的患者[12]，考慮到慢性腎臟疾病患者使用兩性霉素B 會進一步加重腎臟損傷，采用纖支鏡下滴注兩性霉素B 脂質體局部給藥治療，52 天后好轉。

該患兒為10 歲兒童，目前腎功能重度損害，隔日行CRRT 治療，臨床藥師建議，該藥物靜脈給藥時，以體重計算同成人，應限用最小有效劑量，予兩性霉素B 起始劑量5 mg 靜滴維持6 h，根據患兒的耐受情況隔日增加5 mg，當增至20 mg 時維持此劑量隔日用藥。整個抗真菌治療要保證足量足療程，兩性霉素B 累積劑量不超過4 g，否則可引起不可逆的腎功能損害。

3.3 兩性霉素B 的局部用藥

文獻報道[13]，局部濕敷兩性霉素B 短時間內可減少病灶分泌物，清除壞死組織周邊休眠的孢子，而外層包扎固定敷料使藥物濃度下降影響抑制毛霉菌的生長，且溫暖濕潤的環境更適宜真菌生長[14]。該患兒每日外科消毒清創后，外噴重組人堿性成纖維細胞生長因子，再將完全浸濕兩性霉素B 溶液（15 mg/20 mL）的無菌紗布完全覆蓋在創面上，使藥物充分吸收，30 min 后棄去紗布，最后輕蓋一層無菌紗布。

3.4 兩性霉素B 不良反應的監護

腎功能損害和低鉀血癥是兩性霉素B 常見不良反應。參考經驗[12，15，16]，在藥物治療期間做好用藥監護：嚴密檢測血尿常規、肝腎功能、血鉀、心電圖等。該病例中具體方法：①用藥前：此藥對血管刺激性很大，予患兒上臂行經外周靜脈穿刺中心靜脈置管。同時為減少輸液相關藥物不良反應，用藥前20～30 min，予鹽酸異丙嗪注射劑15 mg 肌肉注射，地塞米松3 mg 靜脈推注進行預處理。配制藥物時，先用滅菌注射用水溶解5 mg 兩性霉素B，再將5 mg 兩性霉素B 加入250 mL 5%的葡萄糖溶液中，配制好立即放入避光袋中。輸入前確保靜脈通路在位后方可用藥。②用藥中：予患兒心電監護，每小時測量一次血壓，每半小時巡視一次，觀察患兒心率、呼吸及脈氧的變化，必要時監測血氣分析。用靜脈輸液泵勻速泵入6 h 以上，密切觀察患兒的尿量及出入量，記錄尿液的顏色、性質及量?；純狠斪⑵陂g出現了惡心、嘔吐、胸悶及心率增快，心率最高達到了144次/min，予泮托拉唑注射劑護胃，鼻導管吸氧3 L·min-1，持續心電監測，密切觀察病情變化，患兒停藥后癥狀逐漸緩解。③用藥后：嚴密觀察患兒用藥后的不良反應及療效。隔日監測血尿素氮、肌酐、血鉀等?；純焊羧誄RRT 治療情況下，肌酐在187.9～511.0 μmol·L-1波動、尿素在11.1～31.4 mmol·L-1波動。根據血電解質情況，CRRT 治療時，在血透置換液中添加氯化鉀注射劑10～24 g。監測血鉀，維持在4.2～5.5 mmol·L-1，未出現低鉀血癥。

3.5 小結

毛霉菌病藥物治療首選兩性霉素B，脂質體制劑能大大降低腎臟毒性，但其價格昂貴且不易獲得，為防止感染播散與患兒家長充分溝通后選擇兩性霉素B 治療。該藥物副作用大，臨床藥師應針對腎功能不全患兒進行劑量優化及藥學監護，并做好用藥教育，為臨床治療提供參考。