婦科圍手術期深靜脈血栓的研究進展

宋麗娜（Song Lina），李娜（Li Na）

1.甘肅省甘南藏族自治州人民醫院婦產科，甘南藏族自治州 747000；

2.天津市中心婦產科醫院/南開大學附屬婦產醫院婦瘤科，天津 300100；

深靜脈血栓形成(Deep vein thrombosis,DVT)是婦科圍手術期及婦科腫瘤常見的并發癥,易對患者預后造成不良影響[1]。據統計,我國婦科手術后DVT 的發生率約0.13%～6.78%左右,婦科癌癥患者發生DVT 的風險約為17%(比非癌癥患者高約14倍)[2]。因此,深靜脈血栓的預防和防治依然是婦科術后恢復的重點之一,本文就婦科圍手術期相關深靜脈血栓的研究進展加以綜述,以期為臨床婦科術后DVT 的防治提供參考。

1 DVT 的危險因素

1.1 手術干預因素

手術本身就是DVT 發生的危險因素,手術所造成的組織破壞會引起血小板粘附聚集能力增強,激活凝血因子并釋放凝血酶,啟動外源性凝血途徑導致高凝狀態,促進DVT 發生。手術中無論全麻或椎管內麻醉均可導致下肢肌肉完全麻痹,失去收縮功能,使靜脈回流緩慢,同時,麻醉使周圍靜脈擴張,靜脈壁平滑肌松弛,內皮細胞脫落而膠原纖維暴露,是誘發DVT 的重要原因之一。不同麻醉方式對深靜脈血栓的形成有著不同的影響,相較于全麻而言,椎管內麻醉可減少對患者凝血功能的影響,出現DVT的可能性相對較小。

婦科經腹手術通常會造成更多出血和盆腔血管損傷,而腹腔鏡手術常用的截石體位使患者的下肢屈曲固定,在重力作用下影響下肢靜脈血液回流,造成血管內壓力升高,血管內膜破壞,導致DVT 發生。兩種手術方式均會增加患者DVT 風險,但具體哪種手術入路對DVT 影響更大,目前各研究結果并不一致[3-4]。Susan 等[5]對94 940 例患者進行分析,發現與腹腔鏡或經陰道等微創子宮切除術相比,腹式子宮切除術后DVT 的發生風險更高。Wang 等[4]發現婦科開腹手術DVT 發生率(62.2%)顯著高于腹腔鏡手術(37.8%)。與之相反,Yang 等[3]則發現腹腔鏡手術是患者發生DVT 的獨立危險因素。

腹腔鏡氣腹壓力、手術時間以及臥床時間均是婦科腹腔鏡術后DVT 發生的獨立危險因素。Tian等[6]對455 例(41 例DVT,414 例非DVT)婦科腹腔鏡手術患者進行分析發現,手術持續時間≥60 min、氣腹壓力≥15 mmHg、臥床天數＞3 d 是術后DVT 發生的獨立危險因素。邱炳云[7]納入275 例(26 例DVT,249 非DVT)婦科腹腔鏡手術患者進行研究,發現氣腹壓力＞15 mmHg、手術時間＞60 min、術后臥床時間＞7 d 均是術后DVT 的獨立危險因素。韓星梅等[8]研究結果表明:手術時間≥2 h、臥床時間≥3 d是婦科盆腔術后DVT 的主要危險因素。正常情況下人體的下腔靜脈壓為2 ～5 mmHg,腹腔鏡手術時,需將氣腹壓維持在12 ～15 mmHg。氣腹增加腹內壓,不利于下腔靜脈血液回流,血流速度減慢,容易造成血液瘀滯；手術時間長致使機體較長時間處于應激狀態,引發應激性血小板數量增高,血液呈濃縮狀態；術后臥床時間長導致血液瘀滯時間過長,可造成血管內皮細胞損傷,激活血小板功能,誘發凝血反應及血栓形成。Janelle 等[9]研究表明,婦科手術時間每增加60 min,可使術后30 d 內靜脈血栓的發生率增加35%。因此,要盡量減少手術操作時間,同時腹腔鏡手術要注意控制氣腹壓不宜過高,術后鼓勵患者盡早開始下肢活動,以促進下肢靜脈血液回流,減少DVT 發生。

1.2 惡性腫瘤

腫瘤細胞可直接釋放促凝物質如組織因子和癌癥促凝素,前者可激活外在凝血途徑的級聯反應,是腫瘤相關血栓的主要驅動因子,癌癥促凝素則通過啟動內源性凝血途徑導致血栓形成。體外實驗顯示,腫瘤組織和癌細胞均可釋放凝血活酶、抗凝血酶Ⅲ等促凝物質；腫瘤細胞還可釋放炎性因子、激活并誘導血小板聚集,同時減弱內皮細胞的抗凝功能,多方面相互作用促進DVT 發生[10]。

除腫瘤本身因素外,婦科手術部位位于盆腔,盆腔靜脈豐富,吻合成叢,回流速度慢易發靜脈淤血。婦科惡性腫瘤的手術范圍與手術時間一般大于良性腫瘤,且由于下腹部靜脈叢豐富,術中淋巴結切除以及長時間的器械操作增加了對血管的破壞與刺激,加劇了凝血反應。手術造成的血管壁損傷、脫水、活動減少,腫瘤造成的高凝狀態、腫瘤壓迫導致的靜脈回流障礙等均顯著增加DVT 的風險。因此,婦科惡性腫瘤手術比良性疾病手術更容易發生DVT。

1.3 患者因素

研究顯示年齡≥50 歲是DVT 發生的獨立危險因素[6]。隨著年齡增大,機體功能逐漸下降,血管壁的收縮能力及彈性減弱伴隨不同程度的血管內皮細胞損害,靜脈瓣萎縮、血管內膜粗糙、血小板的聚集性增高、血液黏稠度增加、凝血功能亢進、肌肉泵血功能降低使得老年患者更易形成DVT[11]。

文獻報道,體質指數(Body Mass Index,BMI)≥25 kg/m2是婦科術后誘發 DVT 的高危因素[3,7-8]。Tan 等[12]對人體測量特征遺傳項目GIANT(339 224 名參與者)和FinnGen(1 785 例DVT,8 446例對照)的數據進行分析,確定了BMI 與DVT呈正相關的因果關系。過高的體重會加重下肢負擔、影響血液循環,長期肥胖會損傷下肢血管,肥胖引起的促炎狀態還可能導致纖溶功能受損、凝血強度和功能性纖維蛋白水平明顯升高,增加DVT 發生的風險。

2 DVT 風險評估

2.1 DVT 風險評估模型

目前在婦科領域研究較為廣泛的DVT 風險評估模型包括: Caprini、Autar、Rogers 及Khorana 模型等。Caprini 風險評估模型主要根據患者罹患靜脈血栓的危險程度不同,對40 余項危險因素進行評分,將患者分為低、中、高和極高危組,針對不同危險分層采取相應預防干預措施。后續驗證性臨床試驗結果顯示Caprini 風險評估模型在骨科、胸外科、整形外科及其他危重手術中對DVT 高?；颊呔哂邢鄬煽康念A測價值[13],但由于該模型包含過多風險因素致使其評估復雜且耗時,因此局限了其在臨床的應用。鑒于此,通過結合中國數據,我國建立了適合婦科術后風險等級劃分的婦科Caprini(Gynecological Caprini,G-Caprini)模型[14],相比較Caprini 模型,GCaprini 模型簡單易掌握,醫護人員可快速、準確地完成評估,但是目前尚缺乏驗證性試驗對其臨床效果進行驗證。Autar 風險評估模型是由英格蘭護理學專家Autar 基于骨科術后護理制定的,包括患者年齡、關節活動度、BMI、手術方式、創傷風險、高危疾病和特殊風險7 個模塊的評估模型,該模型預測骨科術后DVT 的可靠性較好[15]。高阿芳等[16]研究發現Caprini 和Autar 模型對婦科手術患者DVT 風險評估均具有臨床價值,Caprini 模型具有較高的敏感度和特異度,對預防DVT 更有優勢。

Rogers 風險評估模型的危險因素評分細則不夠簡易,且未將DVT 高?；颊叩膫€人或家族史等因素考慮在內[17]。Heft 等[18]將該模型用于接受盆腔手術的泌尿科和婦科手術患者DVT 的評估,多數DVT患者被錯誤評估為低?；蛑形；颊?而高危組中發生DVT 的患者僅占0.1%。因此,Rogers 風險評估模型難以有效地對患者進行充分的危險分層。Khorana 風險評估模型主要用于腫瘤患者的DVT 風險評估,其對婦科腫瘤DVT 高?；颊哳A測的可靠性尚不明確[15]。

國際上應用的其他風險評估模型,如:Padua、Kucher 和Intermountain 模型在美國的危重手術患者中進行了臨床驗證,發現三種模型預測DVT 的可靠性較差,其一致性指數范圍僅為0.58 ～0.64,而且納入人群也存在局限性,Kucher 模型驗證主要集中于癌癥患者,而Padua 模型系單中心的小樣本驗證[19]。

綜上,婦科領域采用Caprini 風險評估模型預測患者DVT 發生風險的實用性較好,但仍需多中心、大樣本、隨機對照試驗進一步證實。此外,由于東西方人種特征、疾病特點等的差異,基于西方國家數據而制定的量表并不完全適合中國人群,加快對國際上應用的基于西方國家數據而制定的DVT 風險評估模型的本土化驗證,有助于科學地制定我國婦科手術DVT 的識別體系。

2.2 凝血標志物預測價值

D-D 是臨床中常用的評估凝血功能的重要指標[20],文獻報道D-D ≥500 ng/mL 是婦科術后DVT 發生的獨立危險因素[6-7]。日本一項前瞻性研究納入1 729 名婦科術前患者,對D-D≥1 000 ng/mL的患者進行下肢血管超聲檢查,篩查出94 例DVT患者[21]。因此,對婦科術前D-D≥1 000 ng/mL 的患者進行下肢血管超聲檢查有助于提高DVT 的檢出率。

3 DVT 的預防

臨床上DVT 的預防策略主要包括:物理預防和藥物預防。物理預防包括: 梯度壓力彈力襪(graduated compression stockings,GCS)和順序充氣加壓裝置(sequential compression devices,SCD)或間歇充氣加壓裝置 ( intermittent pneumatic compression,IPC)等有助于減少靜脈淤滯并可能促進內源性纖維蛋白溶解,從而改善血液高凝狀態從而預防血栓形成,但單純的物理預防并不能完全替代藥物預防。

藥物預防主要包括普通肝素(unfractionated heparin,UH)、低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)、維生素K 拮抗劑華法林以及新型抗凝藥物(Novel Oral Anticoagulants,NOACs)。其中,普通肝素使用過程中需監測凝血值標,如:活化部分凝血活酶時間。LMWH 對凝血功能影響較小,且已有研究證實LMWH 的預防療效要顯著優于普通肝素[22]。華法林由于有引起出血的風險,近年來越來越多地被NOACs 類藥物(如:依度沙班或利伐沙班)所替代,后者具有抗凝作用強、劑量固定、不需常規抗凝活性監測等優點。

物理和藥物聯合預防可提高DVT 的預防效能,2021 年最新發表的一項薈萃分析共納入1 990 項研究(4 970 例患者),結果表明SCD 與LMWH 聯合對于預防婦科腫瘤術后DVT 的發生效果極佳,且術后出血量無顯著增多[2]。因此,對于婦科手術患者術前需詳細詢問病史,了解有無個人或家族DVT 病史或其他誘發血栓的高危因素。此外,具有發生DVT高危因素的婦科患者建議SCD 與LMWH 聯合應用,可輔以抬高下肢、足踝活動等綜合措施預防DVT 發生。

4 DVT 的治療

4.1 抗凝治療

深靜脈血栓的管理分為初始(最初的5 ～21 d,3 周內)、長期(最初3 個月)和延長(在最初3 個月之后)三個階段[23]。對于非癌癥患者,歐洲心臟病協會(European Society of Cardiology,ESC)共識建議沒有禁忌證的情況下首選NOACs 類藥物[23]；對于癌癥患者,靜脈血栓最初階段(前5～10 d)的治療應首選LMWH。近年來,NOACs 類藥物的使用得到了越來越多的推薦[24-25]。此外,2019 年由美國和日本聯合開展的一項納入2 527 例子宮內膜癌患者的多中心回顧性研究結果顯示:他汀類藥物的使用可能會降低子宮內膜癌患者發生DVT 的風險[26]。2020年新英格蘭雜志發布的一項多國、隨機的臨床試驗(Caravaggio 試驗),納入伴有靜脈血栓的癌癥患者1 155例,隨機給予口服阿哌沙班(或皮下注射達肝素),治療周期為6 個月,結果表明:口服阿哌沙班組患者復發性DVT 發生率為5.6%,達肝素組為7.9%；兩組大出血發生率相似(阿哌沙班組:3.8%,達肝素組:4.0%),表明阿哌沙班至少和達肝素具有一致的安全性和有效性；而亞組分析顯示:對于65歲以下復發性DVT 的預防,阿哌沙班比達肝素更有效[27]。因此,阿哌沙班也被納入了2021 年ESC 共識[23]。

綜上,目前深靜脈血栓的治療除了低分子肝素類藥物(那曲肝素、依諾肝素、達肝素等),NOACs 類藥物(阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班等)亦是抗凝治療的理想選擇。然而,如何選擇恰當的藥物,應根據患者自身特點以及原發疾病的特征和治療方法進行個性化治療。

4.2 溶栓治療

深靜脈血栓的溶栓治療是治療急性深靜脈血栓非常重要的手段,也是消除血栓、溶解血栓唯一有效的治療方法。溶栓治療分為全身溶栓治療和局部溶栓治療。溶栓治療適用于伴低血壓但沒有高出血風險的急性肺栓塞(pulmonary embolism,PE)患者以及在開始抗凝治療后病情惡化但尚未出現低血壓、且出血風險可接受的特定急性PE 患者。

4.3 其他治療

除抗凝和溶栓治療外,對于腿部急性近端DVT且有抗凝禁忌證的患者,通常推薦使用下腔靜脈過濾器。

5 DVT 的隨訪

靜脈血栓在抗凝治療停止后1 年內復發率較高,復發率隨著時間的推移而降低,但不會完全無風險。因此,為避免復發風險以及DVT 本身和抗凝相關并發癥,需要對患者進行隨訪。婦科DVT 患者通常于出院后2 周進行首次隨訪,出院后一個月完成第2 次隨訪,出院后3 個月進行第3 次隨訪,第4 次隨訪在出院后半年左右完成,此后,每年隨訪至第5年。同時,在停止抗凝治療之前,對患者進行靜脈彩超評估其基線殘余靜脈血栓,必要時進行下肢靜脈造影,有助于新癥狀出現時區分新舊血栓。

6 小結

婦科DVT 重在預防,對具有DVT 高危因素的患者要做到早預防、早發現、早干預。本文對婦科術后DVT 發生的高危因素、風險評估、預防及治療加以綜述,以期為臨床提供參考。然而,臨床實際工作中仍會遇到一些無法解決的具體問題,期望未來有更多的臨床試驗和研究為婦科圍手術期DVT 的管理提供臨床指導。

作者貢獻聲明宋麗娜負責文獻檢索及全文書寫；李娜負責審校

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突