無菌親水潤滑硅膠導尿管的制備及性能表征

高帥，劉政，曾偉，張云鳳，黃薇，武迪蒙

成都德信安創新醫療技術有限公司，四川 成都 611137

引言

留置型導尿管是臨床最常用的醫療器械之一，12%～16%的急診住院患者在住院期間會用到留置型導尿管，進行外科手術的患者和絕大多數重癥監護室的患者需要使用留置型導尿管[1]。留置型導尿管在臨床上使用時摩擦阻力大，插管、拔管困難，極易損傷尿道上皮組織，導致尿道感染等并發癥[2-4]。導管相關性尿路感染是最常見的醫療獲得性感染之一，約占所有器械相關感染的1/3，約占醫院感染的40%[5-8]，因此解決留置型導尿管尿路感染的問題具有重要意義。

目前，市售留置導尿管的主要材質為乳膠和硅膠，硅膠導尿管相比乳膠導尿管有更好的生物相容性、不易發生尿路感染，并且有更好的彈性和韌性，方便尿管插入和拔出，使用量增長迅速[9]。然而，硅膠導尿管易吸附灰塵、微粒，在臨床使用時摩擦阻力較大，可能會導致使用風險增大。研究表明，對導尿管表面進行親水改性可以顯著降低使用時的摩擦阻力，有效減少尿道感染的發生[10-11]，但硅膠材料極性低、表面能低，親水潤滑涂層難以在其表面形成牢固的粘接，涂層易從硅膠導尿管管身脫落。因此，目前市面上親水潤滑涂層導尿管產品多由聚氯乙烯、熱塑性聚氨酯、乳膠材質制成。

聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl Pyrrolidone，PVP）具有良好的生理惰性和生物相容性，作為潤滑成分在親水潤滑涂層中得到廣泛的應用[12-14]，但是PVP的附著性差，需要具有粘接作用的成分共同使用，聚氨酯預聚體和多元醇在親水潤滑涂層中作為粘接組分的應用較多[15-17]?？紤]到硅膠導尿管低表面能的特性，本文擬在涂層配方中引入硅烷偶聯劑和蓖麻油多元醇來進一步提高親水潤滑涂層固化后的粘接性能，且鑒于硅膠導尿管較乳膠導尿管具有更好的生物安全性，本文以硅膠導尿管為基體，采用由PVP、聚氨酯預聚體、蓖麻油多元醇和硅烷偶聯劑為主要成分制備的熱固化親水潤滑涂層涂覆硅膠導尿管，制備無菌親水潤滑硅膠導尿管，通過對涂層結構、形貌、接觸角等的測試來表征該親水潤滑硅膠導尿管的基本性能。本研究旨在開發具有良好生物安全性和潤滑性的無菌親水潤滑硅膠導尿管，更好地適應患者臨床需求，以期為國產親水潤滑涂層醫療器械的發展提供一定的參考。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

PVP-K90（MW 400000，醫用級）由博愛新開源醫療科技集團股份有限公司生產；硅烷偶聯劑由湖北新藍天新材料股份有限公司生產；聚氨酯預聚體由亨斯邁化工貿易（上海）有限公司生產；蓖麻油多元醇由日本伊藤制油株式會社生產；丁酮、正庚烷、正硅酸乙酯由成都市科隆化學品有限公司生產；四氫呋喃、乳酸乙酯由上海阿拉丁生化科技股份有限公司生產。

1.2 親水潤滑涂層硅膠導尿管的制備

1.2.1 底涂的制備

將一定量的聚氨酯預聚體、蓖麻油多元醇加入丁酮中，攪拌30 min；然后利用恒壓滴液漏斗向上述混合液中滴加硅烷偶聯劑、正庚烷和正硅酸乙酯的混合溶液，攪拌均勻后密封保存。

1.2.2 面涂的制備

在常溫、攪拌狀態下，將PVP-K90緩慢加入到丁酮、四氫呋喃和乳酸乙酯的混合溶劑中，使PVP-K90溶解完全；然后加入一定量的聚氨酯預聚體和蓖麻油多元醇，攪拌均勻后密封保存。

1.2.3 親水潤滑硅膠導尿管的制備

在10萬級潔凈區，用無塵布蘸95%酒精擦拭硅膠導尿管，將吸附在硅膠導尿管表面的灰塵等雜質擦拭干凈；將擦拭干凈的硅膠導尿管樣品置于涂覆設備上，使硅膠導尿管浸沒于底涂中，靜置約3 s，提取出來置于80℃鼓風烘箱中固化20 min；將涂覆完底涂的硅膠導尿管從鼓風烘箱中取出，置于涂覆設備上，使硅膠導尿管浸沒于面涂中，靜置約3 s，提取出來置于90℃鼓風烘箱中固化30 min，取出后經包裝、環氧乙烷滅菌后得到無菌親水潤滑硅膠導尿管。

1.3 性能測試

1.3.1 硅膠導尿管結構表征

采用賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific）生產的 Nicolet iS10傅立葉變換紅外光譜儀對空白硅膠導尿管和無菌親水潤滑硅膠導尿管樣品進行分析，對比其表面結構的差異。

1.3.2 硅膠導尿管形貌表征

采用日本電子株式會社（JEOL Ltd.）生產的JSM-7500F掃描電子顯微鏡對硅膠導尿管的形貌進行表征，對比空白硅膠導尿管和無菌親水潤滑硅膠導尿管表面形貌的差異。

1.3.3 接觸角測試

采用德國Data Physics OCA生產的接觸角測量儀，通過液滴法進行涂層接觸角的測試，評價空白硅膠導尿管和無菌親水潤滑硅膠導尿管表面的親水性能。硅膠導尿管接觸角的數值越低，表明親水性能越好。

1.3.4 導尿管潤滑性及牢固性測試

采用山東眾測機電設備有限公司生產的導管摩擦性能測試儀，根據YY/T 1536-2017《非血管內導管表面滑動性能評價用標準試驗模型》[18]中的方法對導尿管表面摩擦性能進行測定，分別評價空白硅膠導尿管和無菌親水潤滑硅膠導尿管的潤滑性能。硅膠導尿管摩擦力的數值越低，表明潤滑性能越好。通過導尿管進行200次測試后摩擦力的變化，初步判斷親水潤滑涂層在硅膠導尿管表面的牢固性。

1.3.5 導尿管體外模擬使用性能測試

硅膠導尿管一般會在患者體內留置一段時間，因此有必要考察無菌親水潤滑硅膠導尿管在體外模擬使用時涂層的穩定性及潤滑性。將無菌親水潤滑硅膠導尿管樣品置于37℃人工尿液中，模擬導尿管的人體留置過程，浸泡30 d后，測定其摩擦力。

1.3.6 生物安全性測試

細胞毒性、皮膚致敏和陰道刺激3項測試是評價導尿管生物安全性的基本方法，對比親水潤滑涂層涂覆前后的硅膠導尿管的生物安全性可以有效評價親水潤滑涂層的安全性。

（1）細胞毒性測試

參照國家標準GB/T 16886.5-2017《醫療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗》[19]對空白硅膠導尿管（對照組）和無菌親水潤滑硅膠導尿管（試驗組）進行細胞毒性測試，并根據細胞存活率判斷是否存在潛在的細胞毒性。

（2）皮膚致敏反應

參照國家標準GB/T 16886.10-2017《醫療器械生物學評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》[20]，評價空白硅膠導尿管（對照組）和無菌親水潤滑硅膠導尿管（試驗組）是否會導致皮膚致敏反應。

（3）陰道刺激測試

參照國家標準GB/T 16886.10-2017《醫療器械生物學評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》[20]，通過對兔子陰道組織進行宏觀評估和病理鏡檢，評價空白硅膠導尿管（對照組）和無菌親水潤滑硅膠導尿管（試驗組）是否存在潛在的陰道組織刺激反應。

1.3.7 統計學分析

采用SPSS 11.5軟件對數據進行統計分析，接觸角測試數據以±s表示，采用單因素方差分析法（one-way ANOVA）進行分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。繪圖軟件采用Origin。

2 結果

2.1 硅膠導尿管結構表征

圖1為對照組和試驗組的紅外光譜圖。從圖1中可以看出，對照組特征吸收峰有Si-C伸縮振動峰（787 cm-1）、Si-O伸縮振動峰（1101 cm-1）、Si-CH3吸收峰（1257 cm-1）和C-H非對稱伸縮振動峰（2962 cm-1）?？瞻坠枘z導尿管經過親水潤滑涂層涂覆后，表面上原有的硅橡膠材料特征吸收峰基本消失，1725 cm-1為聚氨酯羰基的伸縮振動峰，1427 cm-1為N-H的伸縮振動峰；1560 cm-1為PVP的-CON-基團的伸縮振動峰，1283 cm-1為C-N伸縮振動峰；2950 cm-1為C-H非對稱伸縮振動峰。通過紅外光譜測試可知，空白硅膠導尿管經過親水潤滑涂層涂覆后，表面形成一層含PVP的聚氨酯薄膜，說明成功地對硅膠導尿管進行了表面改性。

圖1 導尿管紅外光譜圖

2.2 硅膠導尿管形貌表征

圖2為空白硅膠導尿管和無菌親水潤滑硅膠導尿管的掃描電子顯微鏡圖。從圖2中可以看出，相比空白硅膠導尿管，無菌親水潤滑硅膠導尿管的表面較為光滑和平整，但是出現少量細微的裂紋，這是由于涂層熱固化完成后，親水潤滑硅膠導尿管從鼓風烘箱中取出冷卻的過程中，涂層熱膨脹系數與硅膠導尿管熱膨脹系數不匹配所致，不會對產品性能產生負面影響。

圖2 空白硅膠導尿管（a）和無菌親水潤滑硅膠導尿管（b）掃描電子顯微鏡（×100）測試

2.3 接觸角測試

表1為空白硅膠導尿管和無菌親水潤滑硅膠導尿管接觸角測試數據（每組試樣取5支硅膠導尿管進行測試）。對照組浸泡前后的接觸角分別為116.46°±0.23°和116.40°±0.20°，均體現出較高的憎水性，浸泡前后的接觸角比較無顯著差異（P=0.963）；試驗組浸泡前的接觸角為109.50°±0.20°，與對照組的接觸角存在顯著差異（P＜0.001），由于涂層中含有憎水性的聚氨酯組分，在干態情況下仍體現出較高的憎水性；試驗組經過浸泡后形成水凝膠，接觸角大幅度降低至20.60°±0.16°，與浸泡前試驗組的接觸角和對照組的接觸角均存在顯著差異（P＜0.001），體現出非常好的濕態親水性能。

表1 導尿管接觸角測試（±s，°）

表1 導尿管接觸角測試（±s，°）

組別 接觸角浸泡前 浸泡后對照組 116.46±0.23 116.40±0.20試驗組 109.50±0.20 20.60±0.16

2.4 導尿管潤滑性及牢固性測試

圖3為對照組和試驗組的摩擦力測試結果。從圖3可知，對照組的潤滑性差，其摩擦力大于1.1 N，這與硅橡膠材料特性有直接的關系。試驗組的初始摩擦力低于0.10 N，經過200次的測試后，其摩擦力也僅有0.18 N，遠低于國家重點研發計劃“生物醫用材料研發與組織器官修復替代”重點專項2019年度項目申報指南中植/介入醫用導管及器械表面超親水超潤滑改性研究中摩擦力低于0.50 N的要求[21]，體現出良好的親水潤滑性和涂層牢固性，從而保證了無菌親水潤滑硅膠導尿管的安全性。

圖3 導尿管摩擦力測試

2.5 導尿管體外模擬使用性能測試

圖4為無菌親水潤滑硅膠導尿管在人工尿液中經過30 d浸泡前后的摩擦力測試結果，由圖4可知，經過人工尿液浸泡后，無菌親水潤滑硅膠導尿管摩擦力雖然相比于浸泡前的摩擦力略有提升，但經過200次的測試后，仍低于0.30 N，導尿管的潤滑性能良好，說明無菌親水潤滑硅膠導尿管的潤滑性至少可以持續30 d。

圖4 無菌親水潤滑硅膠導尿管浸泡前后的摩擦力測試

2.6 生物安全性測試

從表2可以看出，在100%浸提液濃度下，對照組和試驗組的細胞（L929小鼠成纖細胞）存活率分別為100%和95.1%，均不具有潛在細胞毒性（≥70%），說明親水潤滑涂層的引入基本不會對硅膠導尿管的細胞毒性造成負面影響；進行動物實驗，分別測試試驗組和對照組的皮膚致敏（采用豚鼠）和陰道刺激（采用家兔），如表2所示，試驗組和對照組均無皮膚致敏反應，對家兔陰道組織無刺激作用。

表2 導尿管生物安全性測試

3 討論

國內臨床使用的留置導尿管主要為乳膠導尿管，其生物安全性較差，會減少泌尿上皮細胞DNA合成，降低細胞活力和新陳代謝的能力，還會釋放出可溶性蛋白，導致患者產生過敏反應[22-24]。硅膠導尿管具有良好的生物安全性，近年來的臨床使用量增長迅速，但普通硅膠導尿管在使用時摩擦阻力大，置管、拔管不順暢，會對患者的尿道造成損傷，有較高的尿道感染風險，因此需要對硅膠導尿管進行表面親水潤滑改性來解決上述問題。硅膠導尿管表面能低，對其改性的難度大，工藝較為復雜[25-26]。

本研究制備了熱固化的親水潤滑涂層，底涂主要是構建硅膠導尿管界面和面涂的極性過渡層，通過硅烷偶聯劑、聚氨酯預聚體、蓖麻油多元醇固化后形成的交聯網絡結構，實現對硅膠導尿管界面的改性，面涂是在過渡層上形成親水潤滑涂層。經過簡便的雙層涂覆，即可將親水潤滑涂層牢固地附著在表面惰性、難以進行表面改性的硅橡膠材質上，經過滅菌制備了無菌親水潤滑硅膠導尿管，已獲得國家藥品監督管理局醫療器械注冊證（川械注準20212140127），產品已進入多家醫院供患者留置導尿使用。本研究制備的無菌親水潤滑硅膠導尿管無細胞毒性、陰道刺激和致敏反應，具有良好的生物安全性；但無菌親水潤滑硅膠導尿管100%浸提液濃度下細胞存活率略低于空白硅膠導尿管的細胞存活率，原因可能是其浸提液稍顯弱酸性或者滲透壓偏高，不利于細胞增殖所致；親水潤滑涂層在硅膠導尿管表面附著牢固，人工尿液浸泡前后均可耐受至少200次的摩擦測試，測試后仍保持非常好的潤滑效果。

硅膠導尿管表面親水潤滑處理可以大幅度地降低置管時的摩擦阻力，避免患者尿道損傷，這僅僅是降低和防止尿路感染的第一步，后續一方面需收集產品臨床使用的數據，做好現有產品的改進工作；另一方面還需研究親水潤滑抗菌涂層，開發具有良好生物安全性的無菌親水潤滑抗菌硅膠導尿管產品，更好地滿足臨床需求。本研究為國內親水潤滑涂層醫療器械的產品開發提供了參考，未來將進行親水潤滑抗菌硅膠導尿管的產品開發。

4 結論

本研究制備了熱固化親水潤滑涂層，對硅膠導尿管進行涂覆、包裝、滅菌后制備了無菌親水潤滑硅膠導尿管。通過紅外光譜、掃描電子顯微鏡、接觸角、潤滑性等測試，結果表明，親水潤滑涂層成功地涂覆于硅膠導尿管的表面，涂層在硅膠導尿管表面牢固地附著；細胞毒性、陰道刺激、皮膚致敏試驗數據表明，本研究制備的無菌親水潤滑硅膠導尿管具有良好的生物安全性。