中樞性性早熟女童維生素D 水平分析

張萌，楊利琦

（1.安徽醫科大學研究生學院，安徽 合肥 230032；2.安徽醫科大學第二附屬醫院兒科，安徽 合肥 230601）

女童性早熟以中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）多見，受體內性激素影響，CPP 患兒體格增長過早加速，骨骺融合提前，致使成年終身高受損、月經初潮提前，甚至出現一定的心理問題[1]。流行病學調查顯示[2]，我國兒童CPP 患病率為0.43%，女孩為0.48%。CPP 的發生機制尚不明確。維生素D是一種脂溶性維生素，對兒童生長發育有至關重要的作用，近期有學者發現，CPP 女童的維生素D 水平普遍較低，維生素D 參與調節女性乳腺發育及月經初潮，與CPP 的發生有關，但無法確定其閾值[3]；也有研究認為兩者無相關性[4]。目前維生素D 水平與CPP 風險之間關系的研究尚無定論。為此，本研究主要分析中樞性性早熟女童維生素D 營養狀況，探究其與CPP 女童生長發育指標的相關性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年11 月-2021 年11 月在安徽醫科大學第二附屬醫院兒科診斷為CPP 的202例女童為研究對象。納入標準：依據《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》診斷標準。排除標準：受試者有先天性畸形或疾病，合并嚴重肝腎、顱內腫瘤或甲狀腺疾?。ㄖ饕峭ㄟ^詢問患兒疾病史、家族史，觀察患兒面容、神情等）；既往接受過激素類藥物或影響性腺軸的藥物治療，近期服用過維生素D 等相關藥物；臨床資料不完整。所納入研究對象年齡5～10 歲，平均年齡（8.29±0.85）歲，身高110～155 cm，平均身高（134.56±8.03）cm；體重17.8～52.8 kg，平均體重（31.83±7.41）kg；BMI 11.71～24.24 kg/m2，平均BMI（17.36±2.50）kg/m2。根據25-（OH）D3水平分為25-（OH）D3充足組（38 例）、不足組（81 例）、缺乏組（83 例）。

1.2 方法 統計所有入組研究對象的日期、年齡、身高、體重及第二性征發育水平；空腹血糖、空腹胰島素、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、25-（OH）D3、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、性激素激發試驗（戈那瑞林2.5 μg/kg，最大100 μg 注射后30、60、90 min 檢測并取LH、FSH 峰值）等檢驗結果；左手正位X 線片，用G-P 圖譜法測算骨齡；根據相關資料，計算體質指數（BMI）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、LHmax/FSHmax；通過超聲檢查評估女童子宮、卵巢容積大?。ㄩL×寬×厚×0.523），若兩側卵巢發育不對稱，取平均值；垂體MRI 檢查排除顱內占位性病變。

1.3 診斷標準 25-（OH）D3缺乏定義為25-（OH）D3低于20 ng/ml、不足為21～29 ng/ml、充足為30 ng/ml以上[5]。BMI=體重（kg）/身高的平方（m2），BMI≥同年齡、同性別第95 百分位數為肥胖，≥第85 百分位數為超重[6]。胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（pmol/L）/（22.5×6.965），HOMA-IR＞3.0 為胰島素抵抗[7]。

1.4 觀察指標 描述CPP 女童25-（OH）D3水平分布，比較不同骨齡-年齡、BMI、檢測季節、乳房Tanner 分期及HOMA-IR 的CPP 女童的25-（OH）D3水平，比較不同25-（OH）D3水平間LH、LHmax、LHmax/FSHmax、骨齡-年齡、卵巢容積、子宮容積差異，進一步分析CPP 女童BMI、HOMA-IR、TC、TG、IGF-1、FT4、LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮、卵巢容積、骨齡-年齡與25-（OH）D3水平的關系。

1.5 統計學方法 應用統計軟件IBM SPSS Statistics 25.0 對所有數據進行分析，符合正態分布的計量資料采用（）表示，檢驗方差齊性，組間比較采用方差分析/非參數秩和檢驗；不符合正態分布的計量資料采用[M（P25，P75）]描述，組間比較采用非參數秩和檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；兩變量相關性分析采用Pearson 相關分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CPP 女童25-（OH）D3營養狀況分布 CPP 女童25-（OH）D3總體水平為21.71（17.61，27.52）ng/ml，處于不足階段，其中CPP 女童25-（OH）D3水平分布見表1。

表1 CPP 女童25-（OH）D3 營養狀況分布[M（P25，P75）]

2.2 影響CPP 女童25-（OH）D3水平的單因素分析不同BMI、檢測季節、乳房Tanner 分期及HOMA-IR的CPP 患兒25-（OH）D3分布比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同骨齡-年齡的CPP 患兒25-（OH）D3分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。以BMI 分組中肥胖與正常、超重間25-（OH）D3水平比較，差異有統計學意義（χ2=9.402、7.694，P＜0.05）；春季與夏季、秋季間25-（OH）D3水平，差異有統計學意義（χ2=7.877、22.078，P＜0.05）。

表2 影響CPP 女童25-（OH）D3 水平的單因素分析[n（%）]

2.3 不同血清25-（OH）D3水平女童性發育指標比較25-（OH）D3缺乏組LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮容積均高于充足組，LHmax、LHmax/FSHmax、骨齡-年齡、卵巢容積、子宮容積高于不足組，差異有統計學意義（P＜0.05）；3 組FSH、FSHmax、E2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同血清25-（OH）D3 水平女童性發育指標比較[，M（P25，P75）]

表3 不同血清25-（OH）D3 水平女童性發育指標比較[，M（P25，P75）]

注：與充足組比較，aP＜0.05；與不足組比較，bP＜0.05；與充足組和不足組比較，cP＜0.05

2.4 各指標與血清25-（OH）D3水平相關性分析CPP女童 BMI、HOMA -IR、IGF -1、LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮容積、骨齡-年齡與25-（OH）D3水平呈負相關，25-（OH）D3水平呈正相關，見表4。

表4 各指標與血清25-（OH）D3 水平相關性分析

3 討論

維生素D 是維持兒童生長發育和健康必不可少的一種固醇類衍生物，在肝臟中通過各種羥化酶的作用代謝后以25-（OH）D3為主要循環形式，多通過與維生素D 受體（VDR）結合參與骨代謝等多種生理過程，也與免疫功能、肥胖、胰島素抵抗、心血管疾病、情緒、癌癥、性發育等有關[8，9]。研究顯示[10，11]，CPP 患兒存在維生素D 缺乏，經促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）治療后能改善其維生素D 水平，且GnRHa 聯合維生素D 與單用GnRHa 治療CPP相比，能夠有效增強療效。本研究結果顯示，在CPP患兒中，25-（OH）D3營養分布狀況不一，發育進程較晚者25-（OH）D3缺乏率更高，進一步對不同25-（OH）D3水平亞組的性發育指標分析，25-（OH）D3缺乏組的LHmax、LHmax/FSHmax、子宮容積高于充足和不足組，LH 水平高于充足組，卵巢容積、骨齡-年齡高于不足組，且25-（OH）D3水平與LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮、卵巢容積、骨齡-年齡呈負相關，這表明25-（OH）D3可能影響了下丘腦-垂體-性腺軸的啟動，從而介導CPP 的進展，且這種影響與25-（OH）D3減低的程度有一定關系，但具體機制仍需要進一步探索。

本研究發現，在CPP 女孩中，不同BMI、HOMA-IR 患兒25-（OH）D3水平不同，肥胖、胰島素抵抗患兒發生25-（OH）D3缺乏概率更高，BMI、HOMA-IR 均與25-（OH）D3呈負相關，且不同季節檢測25-（OH）D3水平亦有差異，與既往研究一致[12-14]。分析其原因可能為肥胖患兒戶外活動量少，尤其在冬季，日照時間相對縮短，紫外線強度減弱，皮膚合成維生素D 減少；長期飲食不規律、偏食、營養結構不合理，攝入富含維生素D 食物少；另外，由于大量25-（OH）D3蓄積于增加的脂肪組織中，其用于體內代謝及其他功能的生物活性的發揮受限，而25-（OH）D3缺乏通過影響脂肪細胞的合成與分解，反過來促進超重、肥胖的發生[15]。故CPP 的肥胖女童不僅要控制飲食、增加戶外運動，控制體重，還要注意維生素D 的補充，在關注性發育指標的同時加強對BMI、血糖、胰島素代謝及25-（OH）D3的監測。

肥胖與性早熟密切相關[16，17]，超重和肥胖兒童的青春期提前可能與瘦素水平升高和脂聯素水平降低有關，后者能刺激性激素的產生。脂肪組織的增加會導致胰島素抵抗，從而降低性激素結合蛋白的濃度，提高性激素生物利用率[18，19]。然而兩者之間作用機制尚無定論，結合本研究中維生素D 與性發育指標及BMI、HOMA-IR 均呈負相關，初步推測維生素D 可能是肥胖與CPP 之間共同的神經內分泌調節樞紐，但具體作用通路今后還需要更深入的探討。

兒童進入青春期后體內激素水平發生了巨大的變化，生長速度過快，對維生素D 的生理需求量大而供給明顯滯后，導致維生素D 水平隨年齡增長呈下降趨勢[20]。在本研究中，Tanner 分期階段越高者發生25-（OH）D3缺乏概率更高，與上述結論具有一致性?？紤]女童在雌激素作用下，體脂含量增加，儲存維生素D 增多，血液中25-（OH）D3濃度相對減低[21]。而對于兒童維生素D 的補充時機及劑量，建議新生兒出生后數日即開始補充維生素D，從嬰兒期到青春期需要補充量至少為400 U/d[22]。

本研究發現，25-（OH）D3與IGF-1 呈負相關，與崔海靜等[23]研究結果一致。國外亦有研究提出[24]，IGF-1 是預測6～8 歲女孩發生CPP 的獨立危險因素。而25-（OH）D3是否能通過促進下丘腦-垂體-性腺軸的啟動調控青春期的開始和進展，從而影響IGF-1 水平，還需要進一步的臨床及實驗研究。此外，項晶晶等[25]發現，在70 例特發性中樞性性早熟女童中，25-（OH）D3低表達，FT4高表達，兩者呈負相關；另一項納入69 例特發性中樞性性早熟女童的研究則認為，兩者無顯著相關性[26]。上述結論皆與本研究結果不符，可能與研究納入病例數及檢測方法不同有關，也可能存在其他混雜因素，兩者之間的關系及機制還需進一步探索。

綜上所述，CPP 女童25-（OH）D3整體不足，且與BMI、HOMA-IR、IGF-1、FT4相關，25-（OH）D3水平不同程度的降低可能與CPP 的進展有關。對患有CPP 的女童，今后在使用藥物抑制性發育的同時也要注意監測25-（OH）D3等變化特征，及時補充維生素D，以利于臨床上疾病進展的判斷及治療，改善預后。