乳腺癌患者血漿凝血參數的變化及臨床意義

胡永偉，白永穎，張靖華

（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院檢驗科，浙江 杭州 310006）

乳腺癌（breast cancer）是發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，也是女性最常見的惡性腫瘤和腫瘤相關死亡原因[1，2]。據統計[3]，2018 年全球新增乳腺癌病例高達210 萬。更為嚴峻的是，目前乳腺癌的發病率和死亡率都呈現增高趨勢[4，5]。目前，越來越多的研究表明機體凝血與纖溶功能系統異常是造成乳腺癌較高病死率的重要原因[6]。乳腺癌是一種能影響機體所有系統的疾病，而在血液系統中，高凝狀態和纖溶亢進是乳腺癌發生、發展、轉移的重要條件[7]。腫瘤實質中的腫瘤細胞可表達凝血蛋白，分泌炎性細胞因子，引起機體凝血系統紊亂，腫瘤間質組織中纖維結締組織以及血管能支持、營養實質部分的腫瘤細胞，是腫瘤生長轉移必須條件[8]，可以激活血管周圍區域的凝血功能。鑒于凝血參數在乳腺癌發生發展中的重要作用，本研究旨在分析乳腺癌患者外周凝血參數的變化，以及影響凝血參數差異的不同病理特征，為臨床乳腺癌患者病情評估及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年8 月-2021 年11 月浙江大學醫學院附屬婦產科醫院收治的乳腺癌患者320例為乳腺癌組，年齡20～84 歲，平均年齡（50.85±11.29）歲；同期選取乳腺良性病變患者584 例為對照組，年齡28～74 歲，平均年齡（49.54±8.77）歲。兩組患者年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。納入標準：①首次在我院確診，無手術、化療、放療、內分泌治療或靶向治療；②術后病理證實為乳腺惡性/良性病變。排除標準：①男性患者；②妊娠期、哺乳期女性；③未合并其他惡性腫瘤、血液病、自身免疫性疾病、傳染性疾??；④近3 個月有使用溶栓抗凝治療及手術外傷史。該研究得到了浙江大學醫學院附屬婦產科醫院倫理委員會批準，免知情同意，倫理批件號：IRB-20210315-R。

1.2 方法 所有研究對象在入院后抽取外周靜脈血約2.7 ml 置于檸檬酸鹽抗凝試管中，充分混勻后置于離心機中1500 g 離心15 min，測定項目為血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原（Fib）。檢測儀器為法國STAGO 全自動凝血分析儀STAR Max，試劑均為原裝配套試劑。所有操作均嚴格按照儀器標準操作程序進行。

1.3 觀察指標 比較兩組凝血參數（PT、APTT、TT、Fib）水平變化及其在乳腺癌患者一般臨床資料、不同臨床病理特征[增殖標志物（Ki-67）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）]、TNM 分期、分子亞型的關系。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計學軟件進行分析。計量資料以（）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多組之間采用LSD 進行兩兩比較。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組凝血參數的比較 乳腺癌組APTT、TT 的水平均低于對照組，Fib 在乳腺癌組中表達高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組PT 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 乳腺癌組和對照組的凝血參數（）

表1 乳腺癌組和對照組的凝血參數（）

2.2 凝血參數與乳腺癌患者基本臨床資料的關系在年齡段方面，不同年齡段的凝血參數表達比較，差異有統計學意義（P＜0.05），年長人群（年齡≥50 歲）的PT、APTT 水平低于年齡人群（年齡＜50 歲），而TT 和Fib 高于低齡人群，差異有統計學意義（P＜0.05）；在腫瘤大小方面，結果提示腫瘤＞2 cm 的Fib表達水平高于腫瘤大小≤2 cm 的人群（P＜0.05）；在遠處轉移方面，發生了乳腺癌遠處轉移的患者PT水平高于未發生轉移的患者（P＜0.05），然而凝血參數在腫瘤類型、淋巴結轉移及TNM 分期上比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 凝血參數與乳腺癌患者基本臨床資料的比較分析（）

表2 凝血參數與乳腺癌患者基本臨床資料的比較分析（）

2.3 凝血參數與浸潤性乳腺癌癌患者臨床病理特征的關系 對269 例浸潤性乳腺癌的病理特征的比較結果提示，PR 陰性狀態患者的Fib 表達水平高于PR 陽性狀態患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；HER2 陽性狀態患者的TT 表達水平高于HER2 陰性狀態患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；在分子表型方面，TT 的水平在不同分子亞型表達比較，差異有統計學意義（P＜0.05），HER2 過表達型高于其他3型，差異有統計學意義（P＜0.05），然而凝血參數與ER 狀態、Ki-67 無顯著相關（P＞0.05），見表3。

表3 凝血參數與浸潤性乳腺癌患者不同臨床病理資料的比較分析（）

表3 凝血參數與浸潤性乳腺癌患者不同臨床病理資料的比較分析（）

表3（續）

3 討論

研究表明[9，10]，癌癥與凝血系統存在密切聯系。癌癥基因可刺激腫瘤實質細胞和間質細胞表達并釋放凝血因子、炎性細胞因子、促血管生成因子和促凝血微粒，并驅動形成腫瘤患者機體的的高凝狀態[3]，反過來高凝狀態在癌癥的發生、發展中發揮著重要作用，如癌細胞持續增殖、避免免疫介導的細胞破壞、防止細胞凋亡、血管生成、腫瘤侵襲和轉移[3]，進而促進了腫瘤的發生和進展[11]。研究表明[12]，凝血和纖維蛋白溶解過程都是止凝血系統的一部分，可以調節乳腺癌發生、發展。其中，APTT 和PT 分別反映內、外源性凝血系統中凝血因子含量[13]，腫瘤患者血漿APTT 和PT 的降低表明機體處于高凝狀態。Fib作為纖維蛋白的前體，其水平變化能夠反映血漿黏滯度[14]，值的增加反映了血液的高凝狀態[7]。在共同凝血途徑中形成的凝血酶使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，即使纖維溶解過程。若機體存在纖維溶解系統亢進，降解纖維蛋白（原）過多可導致TT 延長[15]，故TT 可以作為纖溶系統的篩選試驗。在本研究中，乳腺癌組APTT、TT 的水平均低于對照組，而Fib 在乳腺癌組中表達高于對照組（P＜0.05），該結果直接反應了乳腺癌患者機體處于高凝狀態，本研究與Lei ZW等[7]的研究結果一致。此外，通過凝血參數和乳腺癌患者一般臨床資料比較分析，結果提示凝血參數和乳腺癌患者的年齡相關，年長人群（年齡≥50歲）的PT、APTT 水平低于低齡人群（年齡＜50 歲），而TT 和Fib 高于低齡人群（P＜0.05），該結果表明老年乳腺癌患者的血液粘度和高凝程度均高于年輕患者?？赡転殡S著年齡的增長，血栓栓塞事件的風險增加，這與血漿高凝環境和纖溶耗竭有關[3]，本研究與既往研究一致。

乳腺癌起源于乳腺上皮細胞[16]，是一種在遺傳、臨床和分子方面表現極為復雜的疾病，腫瘤大小、病理類型、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM 分期、受體表達狀態、分子亞型等均會影響患者治療效果和生存率，而上述參數依賴于費時費力的侵襲性病理活檢[3]。因此，尋找簡單快速的檢查指標來幫助臨床醫生區分腫塊性質，預測病理特征具有重要意義。在本次研究中，結果提示腫瘤直徑＞2 cm 患者的Fib 水平高于腫瘤直徑≤2 cm 患者（P＜0.05）。研究表明，腫瘤大小是決定臨床分期及判斷治療效果的一個重要指標，可以根據Fib 指標更為精確地對患者的病情進行預測，進而選擇更有效的治療方法。此外，本研究結果還提示發生乳腺癌遠處轉移患者的PT 水平高于未發生轉移的患者水平（P＜0.05），表明乳腺癌外源性凝血途徑可能對乳腺癌的轉移起重要作用，這與Rhone P等[17]的研究研究結論一致。

乳腺癌是一種異質性疾病[18]，Ki-67、ER、PR和HER2 在臨床上的檢測是必不可少的。本研究結果提示PR 陰性狀態與較高水平的Fib 相關（P＜0.05）。與PR 陽性相比，PR 陰性患者內分泌治療效果較差，而高水平的Fib 提示患者的高凝狀態并預示著較差的預后，因此PR 陰性狀態患者的預后和高水平的Fib 間存在聯系，但其中具體機制仍有待于研究。此外，HER2 陽性狀態與高水平的TT 相關，以及在分子分型中，HER2 過表達型也是呈現相同的趨勢。研究表明，HER2 在20%的乳腺癌病例中表達升高[19]，是乳腺癌發病機制的主要驅動因素之一[20]，可作為乳腺癌患者的預測生物標記物。本研究結果提示TT 水平和乳腺癌存在密切聯系，對乳腺癌的臨床診療提供一定價值。

綜上所述，在乳腺癌的發生發展過程中，存在凝血和纖溶系統的失衡?；颊吣獏档臋z測對于判斷預測病理特征具有重要意義。因此更多關于乳腺癌進展過程中凝血指標異常調控的研究，可為開發新的乳腺癌治療方法提供更多潛在新靶點。