妊娠期巨細胞病毒感染篩查與處理研究進展

魯佳旺， 蔣銀華， 蘇 敏， 秦 剛

巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）屬于人類皰疹病毒的一種，是妊娠期最常見的病毒感染，病毒可以通過胎盤垂直傳播給胎兒引起先天性感染，感染的胎兒輕者可不發生損害或輕微損害，嚴重者可導致流產、死胎和新生兒死亡。妊娠期對孕婦CMV感染篩查是臨床干預的重要環節，母體不同感染類型和感染孕周的宮內傳播率及對胎兒影響的嚴重程度均不同，對感染的孕婦提供咨詢時需結合胎兒是否感染及影像學檢查等結果綜合評估。越來越多的研究證明CMV高免疫球蛋白（hyperimmnoglobin， HIG）和伐昔洛韋可以減少垂直傳播和治療胎兒宮內感染，從而預防一些先天性感染和不必要的終止妊娠。

1 妊娠期CMV感染

1.1 妊娠期CMV感染狀況

CMV感染為全球性分布，不同國家CMV感染率差異較大，發達國家孕婦CMV IgG 陽性率為40%～83%，新生兒先天性巨細胞病毒（congenital cytomegalovirus， cCMV）感染率為 0.5%～1.3%[1]。我國孕婦CMV IgG陽性率為98.11%，cCMV感染率為1.32%[2]。妊娠期CMV活動性感染可分為原發感染和非原發感染（再激活和再感染）。原發感染是指孕前不久或孕期初次感染CMV，孕前CMV IgG為陰性，孕期CMV IgG陽性，發生了血清轉換。我國孕期原發感染的發生率為5.45%[2]。孕前CMV IgG陽性的孕婦，孕期可發生非原發感染，其中復發感染是由潛伏在人體內的CMV重新激活引起的感染；而再感染是暴露于外源性CMV新病毒株所引發的感染。我國缺乏全國性孕期非原發感染的發生率數據，江蘇地區非原發感染的發生率約2.2%[3]。

1.2 孕婦CMV感染對胎兒的影響

妊娠期原發感染母嬰垂直傳播率高達30%～40%，其中10%～20%新生兒出生時有感染相關的臨床癥狀，如黃疸、肝脾腫大、血小板減少、紫癜等[4]。即使出生時無臨床癥狀，五年內隨訪發現10%～15%的嬰兒發生感音神經性聽力損失、視覺障礙等后遺癥[5]。最近一項薈萃分析顯示孕早期、中期和晚期母體原發感染垂直傳播率分別為36.8%、40.3%和66.2%。相反，胎兒在孕早期、中期和晚期感染，出生時出現感染癥狀的概率分別為19.3%、0.9%和0.4%[6]。由此可見，胎兒感染的風險隨著母體感染孕周的增加而增加，然而新生兒出現癥狀的概率隨著感染孕周的增加而降低。

妊娠期非原發感染母嬰垂直傳播率為0.5%～2%，感染的胎兒中約1%出生時有感染相關的臨床癥狀，8%感染的胎兒出現遠期后遺癥[4]。值得注意的是，雖然孕期非原發感染引起的宮內感染少見，嚴重后遺癥的比例較少，但我國人口基數大且CMV IgG 陽性率高，孕期發生非原發感染引起胎兒嚴重后遺癥的病例時有發生，臨床上仍需重視。

2 妊娠期CMV感染的血清學篩查

血清CMV IgG、IgM抗體檢測結果可初步診斷母體感染類型，孕期IgG、IgM抗體同時陽性時，臨床上常難以判斷母體感染類型，此時可檢測IgG抗體親和力。若IgG抗體發生血清轉換或孕前免疫狀態未知，孕期IgM抗體陽性且IgG抗體親和力指數（avidity index， AI）較低提示孕婦為原發感染。若孕前IgG抗體陽性，孕期IgG抗體定量檢測值上升4倍以上，無論有無IgM抗體或孕前免疫狀態未知，孕期IgM抗體陽性且伴有高AI提示孕婦為非原發感染。

IgG抗體血清學轉換需要連續的血清樣本，這在臨床實踐中很難實現。此外，目前沒有金標準解釋陽性閾值附近的低IgG水平。Furione等[7]研究發現血清IgG抗體假陽性率至少有1.6%（11/678），所有這些假陽性血清中IgG抗體水平都很低，且IgG抗體水平越低，確證試驗為陰性的概率越高。假陽性結果令人擔憂，因為血清IgG抗體實際為陰性的孕婦可以通過衛生和行為干預措施降低獲得原發感染的風險。因此，在沒有金標準的情況下，對可疑IgG抗體陽性時應該被認為是陰性的，從而將這些孕婦歸入感染CMV高風險組。

IgM抗體陽性有助于判斷孕婦正處于急性感染期，但在診斷原發感染中不具特異性，在IgM抗體陽性結果的孕婦中，只有20%～25%被確認為真正的原發感染[8]。實際上陽性結果除提示原發感染外，還可出現以下幾種情況：①復發感染或再次感染；②類風濕因子或多克隆刺激等因素引起的非特異性干擾；③IgM抗體長期存在，而非近期感染。因此，孕期IgM抗體陽性時需謹慎解讀。

AI有助于區分妊娠期感染類型。感染CMV最初幾個月，新產生的IgG抗體成熟度差，與抗原結合能力較弱，因此AI低；隨著抗體產生時間延長，IgG抗體逐漸成熟，與抗體結合能力增強，此時AI較高。因此，低AI（＜30%）提示孕婦為原發感染，感染發生在3個月內，其生下先天性CMV感染患兒的風險較高[9]。高AI（＞50%）提示孕婦為非原發感染，感染發生在6個月以上。當AI處于30%～50%時，應定期隨訪復查。

3 妊娠期CMV感染的處理

妊娠期CMV感染處理的重點是為夫婦雙方提供合理的醫學咨詢，預防母嬰垂直傳播藥物的有效性不斷被證實，可在診斷母體原發感染后早期預防胎兒感染。超聲檢查可以為胎兒CMV宮內感染的診斷及預后評估提供幫助，但不能用于診斷。對活動性感染的孕婦或超聲提示胎兒存在CMV感染相關異常時，建議孕婦去具備侵入性產前診斷能力的醫院，診斷胎兒是否存在宮內感染。臨床醫師需結合母體CMV感染時間、感染類型、影像學檢查及侵入性產前診斷結果綜合評估胎兒不良結局的風險，共同討論是否繼續妊娠。

3.1 母嬰垂直傳播的預防和治療

3.1.1 HIG治療 HIG是一種免疫球蛋白G制劑，是從具有高滴度CMV-IgG抗體的供體血漿中提取。2005年，Nigro等[10]首次報道HIG對預防母嬰垂直傳播和治療胎兒CMV宮內感染是有效的。然而，Hughes等[11]發表的1項多中心隨機雙盲試驗中，每月接受HIG（100 U/kg）治療組與安慰劑組CMV感染傳播率差異無統計學意義。Kagan等[12]開展的一項前瞻性研究中，對40例妊娠早期原發感染的孕婦使用兩周一次足量HIG（200 U/kg）治療，結果顯示HIG治療后有3例（7.5%）發生了宮內傳播，與以往未治療病例的傳播率（35.2%）相比顯著下降（P＜0.000 1），且所有感染的新生兒出生時均無癥狀。2020年發表的1項回顧性隊列研究中證明了三周一次HIG（200 U/kg）在預防胎兒CMV感染及改善胎兒預后的益處[13]。這些治療方案的積極結果為進一步的隨機對照試驗提供了動力，以評估HIG在開始給藥的孕周、時間間隔、劑量等在預防母嬰傳播方面的安全性和有效性。

3.1.2 抗病毒藥物治療 用于治療非妊娠狀態下CMV感染的抗病毒藥物較多，但能證明在妊娠期使用的數據很少。迄今為止，伐昔洛韋是唯一在臨床試驗中被評估用于妊娠期的藥物，它具有良好的生物利用度且在人群研究中與出生缺陷無關[14-15]。2015—2018年，以色列開展的1項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，將90例妊娠早期原發感染的孕婦（92個胎兒，2對雙胞胎）隨機分配接受伐昔洛韋（8 g/d）或安慰劑治療，治療從血清學診斷為原發感染開始，直至羊膜腔穿刺術。研究得出伐昔洛韋組較安慰劑組孕婦的垂直傳播率降低71%（45例中5例，47例中14例，P＝0.027），治療依從性良好，且無不良事件發生[16]。2021年Faure-Bardon等[17]研究中也證實了伐昔洛韋（8 g/d）在預防母嬰傳播的積極作用。在這兩項研究中，妊娠早期進行伐昔洛韋治療效果比在圍孕期伐昔洛韋治療效果更顯著，由此可見伐昔洛韋治療的時機是關鍵，應在妊娠前三個月確定母體感染后盡快開始預防性治療。Leruez-Ville等[18]報道了妊娠期間服用伐昔洛韋（8 g/d）可以有效改善中度癥狀胎兒的結局，研究中納入43例懷有輕度腦部表現或腦外表現胎兒的孕婦，從產前診斷開始服用伐昔洛韋直至分娩。結果發現與以往隊列研究薈萃分析的結果相比，接受伐昔洛韋治療的孕婦所生無癥狀新生兒的比例顯著提高，從未經治療的43%增加到接受治療的82%，然而這項研究不是隨機對照試驗。

3.2 影像學檢查

3.2.1 超聲檢查 胎兒CMV感染最常見的超聲表現包括腦室增寬、顱內鈣化、小頭畸形、胎兒生長受限、肝脾腫大、腸道強回聲等。孕婦普遍篩查時超聲針對先天性CMV感染檢查的靈敏度約15%[19]，在CMV IgM陽性的高風險孕婦中，超聲篩查先天性CMV感染的靈敏度為50%[20]。而在產前診斷為胎兒感染的孕婦中，靶向超聲檢查對感染胎兒發生后遺癥的靈敏度超過90%，診斷嚴重后遺癥的靈敏度達100%[21]。約4%的病例在超聲隨訪時發現異常，因此強調了在妊娠期對感染的胎兒進行縱向評估的必要性[22]。

3.2.2 磁共振成像（MRI） MRI對軟組織分辨率高，對腦實質的發育情況能做出更準確的判斷。在超聲發現異?；虺暉o法對胎兒大腦進行精確評估的情況下，可選擇MRI檢查。Cannie等[23]發現MRI在預測感音神經性聽力損失和神經功能損害方面具有較高的陰性預測價值，推薦檢查的最佳孕周為27～33周。

3.3 胎兒CMV宮內感染的診斷

國內外診斷胎兒感染的金標準為羊膜腔穿刺后檢測羊水中CMV DNA。CMV感染胎盤并復制傳播給胎兒，在胎兒腎臟內復制并隨尿液排泄到羊水中至少需要6周的時間，因此認為行羊膜腔穿刺術的最佳時間為母體感染6周后和在孕周21周后[24]。羊水CMV DNA檢測的靈敏度超過90%，特異度接近100%[25-26]。雖然羊水檢測陰性不能排除cCMV，但這些胎兒出生后預后良好，長期隨訪時無一例出現神經后遺癥[27]。最新的研究認為，只要保證母體感染和羊膜穿刺術之間時間間隔為8周，就可以在妊娠17周時進行羊膜腔穿刺，與20周后穿刺診斷的靈敏度差異無統計學意義[28-29]。此外，臍血CMV DNA檢測及絨毛活檢也可用于診斷胎兒是否感染。由于臍血檢測的靈敏度明顯低于羊水，且臍血穿刺并發癥發生率較高[30]。因此，不作為常規診斷胎兒感染的方法。絨毛活檢在診斷胎兒CMV感染方面具有較大潛力，該方法可以大大縮短從母體感染到診斷胎兒感染的時間，從而減少孕婦的焦慮。然而對絨毛檢測為陰性而胎兒實際為感染的病例，其遠期預后尚不明了，應對這部分胎兒進行長時間的隨訪，同時需要進行更大規模的研究[29]。

3.4 CMV感染的預防

預防母體CMV感染的疫苗仍處于研究階段，目前被認為最主要的預防措施是對孕婦進行接觸源的健康教育[31]。CMV是通過接觸感染者的體液傳播，我國原發感染人群多數為嬰幼兒，CMV會在較長時間內從尿液和唾液中排出。因此，孕期應減少或避免與嬰幼兒接觸，如避免共用餐具、個人物品、不親吻孩子、在接觸嬰幼兒體液或受污染的物品時應注意戴手套并規范洗手等。然而有研究發現，僅20%育齡婦女知曉CMV，大多數參與者表示生活中有與嬰幼兒密切接觸的風險行為[32]。因此有必要向育齡婦女進行預防CMV感染的健康教育和提高對CMV風險的認識，特別是對需要照顧2歲以下幼兒的孕婦群體 （如二胎母親、幼兒教師、幼兒保健的醫護人員等）。

4 總結

妊娠早期母體原發感染時胎兒出現嚴重癥狀及后遺癥的風險最高，可在妊娠早期通過血清學篩查早期識別，并通過二級預防（即防止母嬰傳播）減少cCMV感染的發生。診斷胎兒感染在母體感染8周后才可靠，影像學檢查在評估胎兒預后方面具有重要作用，應貫徹整個孕周。對于產前診斷為胎兒感染，影像學檢查有嚴重畸形，特別是腦部損害時，應討論是否知情同意后終止妊娠；若產前診斷為胎兒感染、影像學檢查正常，則胎兒出現嚴重癥狀和神經發育障礙的風險很低，但無法排除感音神經性耳聾、視網膜病變等后遺癥[23]。迄今為止，HIG和伐昔洛韋預防、治療胎兒感染的結果令人鼓舞，但需要更大規模的隨機對照試驗來評估其安全性和有效性。進一步的研究正在進行中，這可能會改變篩查和治療策略，以減輕cCMV的疾病負擔。